药理学02第二章药效学.ppt

1,第二章,药物效应动力学Pharmacodynamics,田先翔,2,学习要求与目的,（一）熟悉药物作用的选择性（二）掌握药物作用的两重性1治疗作用2不良反应分类、概念及其特点。（三）药物的量效关系1掌握概念：阈浓度、安全有效范围、常用量、效能、效价（强度）、治疗指数。2掌握量效曲线的意义。3LD50、ED50、TI三者的定义及其相互关系。（四）熟悉药物作用的机理：特异性药物和非特异性药物的作用机理（五）熟悉受体概念及类型、受体作用的基本方式与调节，亲和力、内在活性、掌握激动药、拮抗药、配体等概念）。,3,主要内容,1、药物作用的基本规律2、药物的机制,4,第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs,第二章,5,血管收缩心率加快血压升高,NE,-R,一、药物作用和药理效应(Drugaction与原有效应无关;用药理拮抗药解救无效;仅见于少数特异质病人。反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。,少数人对药物产生的病理性免疫应答反应,14,5.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,15,6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,特点：是药理遗传异常所致的反应与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效反应严重程度与剂量成比例。,16,7.继发反应(secondaryreaction),如：二重感染,药物发挥治疗作用所引起的不良后果,8.药物依赖性(drugdependence)病人连续使用药物后产生一种不可停用的渴求现象,生理依赖性：（成瘾性）反复使用药物后造成的身体适应状态精神依赖性：（习惯性）在精神上形成周期性不间断使用药物的欲望,17,注意的问题,1、药物与毒物没有绝对的分界2、通过增加剂量以增大疗效是不科学的3、“有病吃药、无病（吃药）强身”说法是错误的4、禁止药物滥用反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质,Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.,18,第二章,19,三、差异性（见第四章）,20,第二章,四、药物的量效关系Dose-effectRelationship,21,1、剂量的概念,A、剂量：是指每天的用药量。（每次用量）B、根据药物效应剂量由小到大分为：,最小有效量：即刚能引起效应的阈剂量。（对应最小有效浓度）常用量：对大多数人最适宜的治疗剂量，又称为治疗量。有效并且不良反应少、小。极量：药典中规定的治疗剂量的极限。最小中毒量：即刚能引起中毒的剂量。（对应最小中毒浓度）最小致死量：即刚能引起死亡的剂量。（对应最小致死浓度）,22,2、量效关系（Dose-effectRelationship）,在一定剂量范围内，效应随剂量增加而增加。,量效关系可以用曲线表示-量效曲线,23,3、量效曲线（Doseresponsecurve）,24,药物浓度对数,0,半数有效量(EC50或ED50)引起50%阳性反应或产生50%最大效应的量,量效曲线的意义,25,半数中毒量（TD50或TC50）使50%实验对象发生毒性反应的量,半数致死量（LD50或LC50）引起50%实验对象死亡的量,4.药物安全性评价,治疗指数(TherapeuticIndex,TI)=LD50/ED50,3,26,100,400,TherapeuticIndex,400,100,TherapeuticIndex，TI表示药物安全性,27,安全范围(Safetyrange):ED95和TD5之间的范围。治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。,28,评价药物的好坏,29,药物的效价强度反映药物与受体的亲和力药物的最大效应（效能）反映药物的内在活性,5.效能与效价强度,30,效能(maximumefficacy),31,pD2,pD2,Emax,Emax,32,构效关系,33,五、构效关系（structure-activityrelationship）,34,结论,化学结构相似的药物，其药理效应相似或相反化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。药物结构的改变可影响药物的效应药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。,35,第二节药物作用机制MechanismsofDrugAction,第二章,36,药物的作用机制P13,药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？,作用于受体,37,Endof1stsession,受体理论P13,38,药物与受体InteractionofDrugandReceptor,第二章,39,Anylargemoleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect,DefinitionofReceptor,任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,一、受体概念,40,Drugbindingtoreceptor,D+R,D-RComplex,Response,血管收缩心率加快血压升高,药物和特异性受体结合方式:离子键（ionicbonds）(2)氢键（hydrogenbonds）(3)范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)共价键（covalentbonds）,41,内源性配体,Receptor,药物,42,二、受体与药物的相互作用（略）受体结合量与效应的关系：D+RDRE,受体相对结合量（DR/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,43,EDRDEmaxRTKD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,即,EC,50,时，,K,D,=D,44,与受体结合的能力作用强度KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比pD2(=-lgKD)与亲和力成正比,亲和力(Affinity),45,100%0,内在活性(Intrinsicactivity,),46,激动药（Agonist）既有亲和力又有内在活性的药物=100部分激动药(Partialagonist)有较强的亲和力，有较弱的内在活性的药物0%100%拮抗药（Antagonist）有较强的亲和力，而无内在活性的药物=0,四、作用于受体的药物分类（重点）,47,激动药（Agonist）,部分激动药(Partialagonist),拮抗药（Antagonist）,11,48,降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后，其量效曲线平行右移,竞争性拮抗药(Competitiveantagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,49,激动药递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,50,非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,51,激动药,药物的浓度对数,最大效应（%）,52,3、二态模型学说(two-modeltheory),受体与药物的相互作用,(一)关于药物与受体相互作用的学说,1、受体占领学说(occupationtheory),2、速率学说(ratetheory),53,五、受体类型(Receptorclasses),1.Ligandgatedionchannels(ionotropic)2.G-protein-coupledreceptors3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),54,1.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,55,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化离子通道开放膜去极化或超极化,56,2.G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)最多，其作用需G-蛋白参与,M-R,-R、-R等,57,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,58,Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP,G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、亚单位组成,59,60,3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,61,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,62,4.细胞内受体（IntracellularReceptor）,配体皮质激素、性激素、Vit.D甲状腺激素,63,IntracellularMechanism:Steroid,Effect,64,脱敏(desensitization):(向下调节)受体数目减少长期用激动药后反应性下降,七、受体的调节维持机体内环境稳定,非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降机制受体有共同反馈调节机制信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏机制受体磷酸化；受体内移,65,增敏（hypersensitization）(向上调节)受体数目增加长期用拮抗药后反应性增强,第二章,6