单基因遗传病课件

胡正茂,huzhengmao,单基因遗传病,一、概论,单基因病是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，又叫孟德尔遗传病。,基因突变,突变的种类,染色体结构、数目变异染色体插入、缺失、倒位、异位异常染色体染色体微缺失/微重复，CNVs点突变碱基替换碱基的插入和缺失,二、主要遗传方式,常染色体遗传性染色体遗传男性性染色体是不成对的，就性染色体来说，男性均为半合子（hemizygote)。显性遗传杂和状态下即可致病隐性遗传纯和状态下才致病性染色体连锁的隐性遗传病男性单个突变即可致病。,常染色体遗传(autosomalinheritance)显性遗传(短指症)隐性遗传(白化病）X伴性遗传(X-linkedinheritance)显性遗传（抗维生素D佝偻病）隐性遗传（血友病，Duchen型肌营养不良)Y伴性遗传(Y-linkedinheritance)(外耳道多毛症）线粒体遗传(mitochondrialinheritance),系谱（pedigree）/系谱图：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解先证者（proband）:指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员绘制系谱图时采用统一的符号以表示家系中各个成员情况和相互之间的关系,系谱分析(pedigreeanalysis),系谱中常用的符号,第一节单基因病的遗传方式,一、常染色体显性遗传病,临床症状：患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指或足趾变短。,常染色体显性遗传病举例短指症,常染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,常染色体完全显性遗传的特征,由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。致病基因在杂合状态下，即可致病。患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。无病患的个体的后代不会患此病。在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。,二、常染色体隐性遗传病,这是一种以皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素为特征的常染色体隐性遗传病,常染色体隐性遗传家系图,1/41/41/41/4,1/32/3,常染色体隐性遗传特征,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。致病基因只有在纯合状态下才会致病患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。,三、X伴性显性遗传,X伴性显性遗传：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD)。,抗维生素D佝偻病临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍，一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。女性病情轻于男性。该病基因等位：Xp22.2-22.1，编码749氨基酸残基，称为PHEX。,X伴性显性遗传病举例,X连锁显性遗传的典型系谱,人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,X伴性显性遗传的遗传特征,四、X伴性隐性遗传病,概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为X伴性隐性遗传病（X-linkedrecessiveinheritance,XR)。,血友病,/cs/files/hemo.pdf,人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,X伴性隐性遗传的遗传特征,五、Y连锁遗传病,概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状（基因）的传递方式称为Y伴性遗传（Y-linkedinheritance）。父子传递。举例：外耳道多毛症,第二节影响单基因遗传病分析的几个问题,一、表现度(expressivity)概念：是基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。,概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。,相应表现型个体（多指）,基因型个体（Aa）,外显率100%为完全外显低于100%为不完全外显,二、外显率（penetrance）,三、拟表型(phenocopy),概念：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。举例：由于药物（链霉素等）引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑特点：不能遗传给后代,麦克杰克逊,概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病,四、基因的多效性（pleiotropy）,Connexin31基因,Connexin不同部位突变可导致：显性神经性耳聋显性红皮肤角化病隐性红皮肤角化病隐性神经性耳聋显性神经性耳聋-周围神经病,概念：一种性状可以由多个不同的基因控制举例：半乳糖血症基因智能发育不全苯丙酮尿症基因黑朦性痴呆基因早老性痴呆PS-1,PS-2,APP,五、遗传异质性（geneticheterogeneity),第三节非典型的遗传方式,（一）基因组印迹（genomicimprinting)不同亲本来源的的某些染色体特异位置上的同源基因在子代中差异表达的现象称为基因组印迹。,PWS：小儿科疾患，肥胖、过食习惯、身材矮小、肌张力低、性腺发育不全、小手脚伴智力低下。约70%的病患带有从父亲传递而来的带有15q11-q13缺失的15号染色体。AS：异常的面部特征、身材矮小、语言和运动障碍、多动、伸舌、面带笑容并不适宜地大笑伴严重智力低下。和PWS相反，70%的AS病患带有一条从母亲遗传而来的带有15q11-q13缺失的15号染色体。,（二）单亲二体型（uniparentaldisomy)一个个体的两条同源染色体来源于同一亲本，而缺乏另一亲本来源的同源染色体，这个个体被称为单亲二体型。同二体型（isodisomy)异二体型（heterodisomy),（三）嵌和体（mosaicism）来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体，称为嵌和体。体细胞嵌和体生殖细胞嵌和体,（四）线粒体基因突变的母性遗传（maternalinheritanceofmitochondrialmutations)线粒体是通过卵子，而非精子遗传的，因而表现为母性遗传。母性线粒体在向子代传递过程中是随机分配到两个子细胞中。,（五）三联体重复病(tripletrepeatdiseases)到目前为止共发现14种神经退行性变疾病和相关基因内的三联体重复的扩增相关，故这类疾病又称为三联体重复病,动态突变指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变。重复序列拷贝数通常有一定的范围,超过这个范围,基因将变得不稳定,就可表现出病症或在染色体上出现脆性位点,动态突变,人类的三联体重复病,小结,遗传方式的推测：如果是常染色体遗传病，男女没有差别如果是伴性遗传病，男女有差别。如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。,本章重难点单基因病的分类及遗传特点常见的名词：动态突变、嵌合体、半合子、外显率、表现度、遗传异质性、基因多效性、拟表型、从性遗传、限性遗传、共显性,多基因遗传病,第一节数量性状的多基因遗传,质量性状（qualitativecharacter）：单基因遗传的性状称为质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2-3个小群体(全或无）。,一、数量性状与质量性状,完全显性,共显性,数量性状（quantitativecharacter）：若性状表现为连续变异，表型可用一个指标连续度量时叫数量性状，它是由多对作用微小的、累加的等位基因与环境共同作用所形成的性状。,多基因遗传性状变异的分布,变员数(千),身高(m),平均值,例：身高的多基因遗传,子1代结合产生子2代各基因型比例,子2代身高变异分布,二、基本概念,多基因遗传（polygenicinheritance）：表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传（multi-factorialinheritance）。,微效基因（minorgene）：多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以称为微效基因。,微效基因,累积效应（additiveeffect）：多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。,累积效应,第二节多基因病的遗传特点,一、什么是多基因病多基因病(polygenicdisorders)：遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定,因此这类疾病称为多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病（multi-factorialdisorders)。,常见病：发病率对社会经济生活影响大：心血管疾病,癌症,中风,抑郁症,精神分裂症,自闭症等，是人类致残致死的主要因素。,特点,孤独症严重影响儿童健康的神经发育障碍性疾病,1943年美国儿童精神病学家Kanner首次报道核心症状：社会交往障碍、沟通障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为。起病年龄2万/年终身社会负担：350万美元(美国)和200万美元(英国)重度患者会造成终身残疾，轻度患者成年后会出现严重情绪障碍和反社会行为美国弗吉尼亚理工大学枪击案(ASD)国内多起孤独症患者自杀事件,孤独症造成巨大的经济和社会负担,赵承熙,多基因疾病研究的质量性状,1.根据阈值划分，阈值的设定有可变性与不确定性。2.表型差异不连续，但控制却是数量性的。,多基因病一卵双生与二卵双生患病一致率的比较,特点,多基因病的多个致病因素,特点,为常见病和常见畸形遗传基础是寡基因或多个微效基因变异有家族聚集倾向不同种族间同一多基因病发病率不同随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降；近亲婚配,子女发病风险增高常受众多流行病学危险因素影响,多基因病的特点,易感性（susceptibility):遗传基础决定一个个体患病的风险。易患性（li