主要抗菌药物的临床应用.ppt

主要抗菌药物的临床应用,如皋市人民医院范存忠,抗菌药物是临床药物治疗中应用最为广泛的一大类药物。该类药物品种多，临床应用频度高，各科均可涉及，出现的临床应用问题也特别多，且新品种不断进入临床，使临床应用抗菌药物更为混乱。本文简要介绍几种主要抗菌药物的临床应用，旨在对抗菌药物的应用方面对大家的所裨益。,：,一、抗菌药物的分类：（一）、内酰胺类（二）、氨基糖甙类；（三）、四环素类；（四）、大环内酯类；（五）、林可霉素类；（六）、氯霉素类；（七）、利福霉素类；（八）、杆菌肽；（九）、多粘菌素类；（十）、多烯类；（十一）、内酰胺类酶抑制剂；（十二）、化学合成药：,（一）、-内酰胺类：1、青霉素类；2、头孢菌素类；3、其它:头霉素类；单环内酰胺类；非典型-内酰胺类。,（一）、内酰胺类：化学结构中含有-内酰胺类环的一类抗生素称-内酰胺类抗生素，其抗菌活性与-内酰胺类环有关，环破坏即失去活性。1、素霉素类：与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。细菌细胞有细胞壁，而哺乳动物的细胞无细胞壁，所以青霉素类对人体细胞的毒性很低，有效抗菌浓度的青霉素对人体细胞几无影响。,（1）、天然青霉素类：有F、G、K、V、X由青霉菌产生，临床应用的是青霉素G、青霉素V。青霉素G的作用和特点：其钾盐或钠盐易溶于水，其水溶液极不稳定，不耐热，不耐酶，不耐酸。只对生长繁殖期的细菌有杀伤作用；窄谱，对球菌（溶血性、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌）、厌氧球菌、G+杆菌（白喉、破伤风）、放线菌、螺旋体（钩端、梅毒）敏感金葡菌等高度敏感，常作首选，但对G-杆菌和病毒无效。青霉素V：同青霉素G，作用弱，耐酸。优点：可口服。,（2）、半合成青霉素：是以母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）为基础接上多种侧链得到的多种半合成青霉。a、耐酶半合成青霉素：新青（甲氧苯青霉素）（不耐酸），新青（苯唑青霉素）甲氧苯西林，新青（乙氧萘青霉素）萘呋西林，邻氯青霉素（氯唑西林）双氯青霉素（双氯西林）,特点：不易被水解，窄谱，耐酶，耐酸，在胃酸中稳定，可从胃肠道吸收，以双氯青霉素最好，邻氯青霉素次之，再次为苯唑青霉素。对耐药金葡菌有较强的杀灭作用，但对青霉素敏感菌的作用不及普通青霉素。耐青霉素G的金葡菌感染是唯一适应证。,b、广谱半合成青霉素：氨苄西林(Ampicillin)、羟氨苄西林（阿莫西林）(Amoxicillin)、美西林（Mecillin）、替莫西林(Temocillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、呋苄西林（Furbenicillin）、阿洛西林(Azlocillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetacillin)、酞氨西林(Talampicillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、呋布西林、阿帕西林、阿扑西林、巴氨西林、福米西林、环己西林、卡茚西林、仑氨西林、奈呋西林、匹美西林、舒他西林、依匹西林,特点：不耐酶，耐酸，广谱，对G-菌有较强作用，对G+也有作用但不如青霉素G。抗绿脓杆菌的广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林、呋苄西林、磺苄西林、美洛西林、呋洛西林。缺点是剂量大。哌拉西林抗绿脓杆菌的作用同庆大霉素。且可与氨基糖甙类合用，对和其它杆菌有协同作用，前者使细菌细胞壁缺损，使后者容易进入，影响蛋白质合成。但不能放在同一容器内，内酰胺可破坏氨基糖。抗肠杆菌科的广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、美西林、替莫西林。抗厌氧菌的广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林。,2、头孢菌素类：1948年Brotzu在撒丁岛海岸线污染水中发现冠状头孢菌属后开创了头孢菌素的抗生素新时代。天然产品是头孢菌素C，但作用弱未用于临床。从母核氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同的侧链获得了众多的半合成头孢菌素。,(1)、第一代头孢菌素：抗菌活性血浓度肾毒性用药方法先锋霉素头孢噻吩（Cephalothin）+中度单用低静脉先锋霉素头孢噻啶(Cephaloridne)+较高显著静脉先锋霉素头孢氨苄(Cephalexin)+低很低口服先锋霉素头孢唑啉(Cepfazolin)+高单用低静脉先锋霉素头孢拉定(Cephradine)+高很低口服静脉先锋霉素头孢赛曲(Cephacetrile)先锋霉素头孢匹林(Cephapirin)先锋霉素头孢羟氨苄(Cefadroxil)+一般低口服先锋霉素18号头孢硫脒（Cefathiamidine）,特点：抗菌谱与青霉素G相似，对G+菌作用强，对G-菌作用弱，甚至无作用，仅对部分大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌有较强抗作用。对-内酰胺酶不稳定。对肾脏均有不同程度的毒性。对肠杆菌属和绿脓杆菌无效。不易透过血脑屏障，即使在脑膜炎时也不易在脑脊液中达有效浓度。,（2）、第二代头孢菌素：1970年问世头孢孟多(Cefamandole)头孢尼西(Cefonicid)头孢呋肟(Cefuroxime)头孢呋辛酯(Cefuroximeaxetil)头孢替坦(Cefotetan)头孢克洛(Cefaclor)头孢替安(Cefotian)头孢雷特(Ceforanide),特点：对G+菌作用与第一代相似或稍弱，对G-菌作用较第一代强，部分品种对厌氧菌高效，对-内酰胺酶较稳定，肾毒性较小，部分品种在脑膜炎时可透过血脑屏障达有效药物浓度，对绿脓杆菌无效。,（3）、第三代头孢菌素：应用起自1976年。头孢噻肟(Cefotaxime)头孢克肟(Cefixime)头孢曲松(Ceftriaxone)头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)头孢唑肟(Ceftizoxime)头孢地嗪(Cefodizime)头孢哌酮(Cefoperazone)头孢唑南(Cefuzonam)头孢他定(Ceftazidime)头孢甲肟(Cefmenoxime)头孢噻腾(CEftibuten)头孢匹胺(Cefpiramide),特点：对G-菌作用更强，对G+菌作用产如第一、二代，对-内酰胺酶高度稳定，基本无肾毒性，对绿脓杆菌和厌氧菌高效，半衰期长，能渗入脑脊液中。,（4）、第四代头孢菌素：从第三代头孢菌素发展而来，但又有明显的区别。结构上在（7-ACA）母核C-3位上引入季胺取代基，在作用机制上，由于结构的改变使它可以更快地透过G-杆菌外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲合力，对细菌的-内酰胺酶更稳定，对G+球菌抗菌活性更强。有两个亚类：2-氨基-5噻唑亚类和5-氨基-2噻唑亚类。,头孢匹罗（Cefpirome）头孢克（Cefclindin）头孢吡肟(Cefepime)（Cefoxopran）Cefoselis(Ceflupvenam)Cefquinowe,特点：抗菌谱更广：头孢匹罗和头孢吡肟对肠杆菌科细菌的抗菌活性强于第三代的头孢噻肟和头孢他定，对G+球菌如葡萄球菌属和链球菌属特别是耐青霉素肺炎球菌的钉菌活性较第三代头孢菌素明显增强。头孢匹罗对G+球菌的抑菌活性作用最强。第四代头孢菌素对厌氧菌和MRSA作用仍不理想。,对内酰胺酶更稳定：与第三代头孢菌素相比，第四代对染色体介导AmpC基因介导的-内酰胺酶都有很好的稳定性。AmpC基因介导的-内酰胺酶可引起第三代头孢菌素耐药，所以对第三代头孢菌素耐药时可试用第四代头孢菌素，但第四代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍不稳定，不是所有第三代耐药的第四代都有效。,适应证非适应证医院获得性肺炎厌氧菌感染严重社会获得性感染MRSA/MRSE感染医院感染性败血症超广谱酶产生菌感染粒细胞缺乏合并感染细菌性脑膜炎,（3）其它：头霉素类：是由头霉素(CephamyinC)经半合成而得的一类抗生素头孢西丁(Cefoxitin)头孢美唑(Cefmetazole)相当于二代头孢米诺(Cefminox)头孢拉宗（Cefbuperazone）相当于三代,碳青霉烯类：亚胺培南西司他丁（泰能Tienam）:广谱抗生菌,对G-G+及厌氧菌均有抗菌作用.美罗培南Meropenem（倍能）:作用同泰能,不需加西司他丁.,氧头孢烯类：拉氧头孢（Latamoxef）:作用于第三代的头孢噻肟相似,但对厌氧菌脆弱拟杆菌作用很强.能透过脑膜炎患者血脑屏障,在脑脊液中浓度较高.氟氧头孢(Flomoxef):广谱抗菌素,对G-,G+和厌氧菌均有强大抗菌作用.对MRSA作用优于常用的头孢菌素类.单环菌素类:氨曲南(Aztreonam):对G-菌包括绿脓杆菌有强大抗菌作用,对-内酰胺酶稳定,对G+菌和厌氧菌没有作用.,3、氟喹诺酮类氟喹诺酮类发展分四个阶段：发展阶段代表药物问世年份化学结构第一阶段茶啶酸1962年萘啶酸类（19621969年）吡啶酸1967年,第二阶段（19701977年）西诺沙星1970年噌啉酸类吡哌酸1973年吡啶并嘧啶酸类第三阶段（19781985年）诺氟沙星1978年喹啉酸类依诺沙星1979年氧氟沙星1981年环丙沙星1982年洛美沙星1985年,第四阶段（1986至今）氟罗沙星1986年左氧氟沙星1987年斯帕沙星1988年加替沙星莫西沙星,喹诺酮的作用机理：为抑制细菌DNA的合成和复制而起杀菌作用，且对细菌细胞壁有强大的穿透破坏能力，如此双管齐下，发挥出强大的杀菌作用。其抗菌后效应（PAE）强大而持久。,第一阶段：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种菌有效。对G+菌和绿脓杆菌几乎无作用。代表药物为：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全淘汰。这一阶段的重要发现是萘啶酸对细菌的DNA合成有选择性抑制作用，说明喹诺酮类的作用机制不同于当时已知的其它抗菌素。,第二阶段：抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表品种为吡哌酸（PPA）、新恶酸和甲氧恶喹酸等。因副作用仍较大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰这一阶段的重要进展是发现了DNA促旋酶和喹诺酮类对促旋酶有选择性抑制作用。,第三阶段：于上世纪80年代问世，这一阶段在喹诺酮母核的6位引入氟，7位引入哌嗪基，故称氟喹诺酮类。抗菌谱更为扩大，抗菌作用强，较低浓度即显抗菌活性。可对抗耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌疗效更佳。这类药物用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。,第四阶段：近年国外研制出第四代喹诺酮类抗生素，如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。主要特点为：结构中有新型的8-甲氧氟喹诺酮，甲氧基引入有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性，并保持了原来抗革兰氏阴性菌的活性，副作用更小，但价格较贵。莫西沙星对抗菌药的最大贡献为：在对需氧菌G球菌活性基础上，增加对厌氧菌的活性。吉米沙星更加增强了对G球菌的活性，对MRSA、绿脓杆菌、肺炎衣原体和支原体及军团菌肺炎等都有很好的作用。,共同特点：（1）抗菌谱广，抗菌作用强，部分品种对结核杆菌有作用，司帕沙星对结核分枝杆菌的作用可与INH和RFP相当。（2）口服易吸收，穿透力强，易透过组织、细胞，其内的药物浓度高，生物利用度高。（3）体内分布广：除脑脊液外各种体液中均有良好分布，所以适应证广。组织液血液，胆汁中血液，前列腺中达有效浓度，皮肤、骨组织中可达有效浓度，经肾排出，尿中浓度高。（4）蛋白结合率低：14-30%（血浓度要达到最低抑菌浓度的2倍以上才能起效）（5）半衰期长：大部分37小时，新品种更长。,不良反应：关节病变：对幼龄动物可引起软骨损害，人类应用未证实但还是限制了在18周岁以下儿童的使用。中枢神经系统：头晕失眠、抽搐及精神异常，抽搐可发生在与茶碱或非甾体抗炎药合用时。有人提出禁用于颠痫和中枢神经系统损伤史者，光敏反应：心电图QT延长：司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星的发生，避免与胺碘酮合用，低血钾应用要注意。肌腱炎：氟罗沙星易发生，多发生于跟腱。替马沙星综合症：溶血、肝损害和低血糖。消化道反应：恶心、呕吐、腹痛等。,4、大环内酯类作用机理：细菌细胞在蛋白质合成的过程中，分裂70S型的核糖核蛋白体为50S和30S两种亚单位，大环内酯类抗生素与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。该类药属静止期抑菌剂。第一个发现大环内酯类抗生素在美国，自1952年使用至今。1975年红霉素治疗军团菌感染获得成功，激起了人们对大环内酯类药物的兴趣。,对天然红霉素大环内酯核的大量化学修饰出现了新的14员、15员和16员大环内酯类药物。14员的：罗红霉素（Poxifhromycin）克拉霉素(Clarithromycin)地红霉素(Dirithromycin)氟红霉素(Flumithromycin).15员的：阿奇霉素(Azithromycin)，16员的：罗他霉素(Rokifamycin)柱晶白霉素(Leucemycin)交沙霉素(Josamycin)麦迪霉素(Midiecamycin)麦白(Meleumycin)乙酰螺旋霉素(Acetglspiramycin),新品种的抗菌谱与红霉素大环内酯类相似，主要用于G+球菌，大多数厌氧菌及一些G+杆菌，衣原体、支原体。为门急诊呼吸道感染经验用药之一。轻中度感染口服给药，重度感染静脉用药。,5、氨基甙类抗生素：主要作用机理为干扰信息核糖核酸与核糖核蛋白体30S亚单位结合而抑制肽链的延长，抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时有杀菌作用，低浓度时有抑菌作用。还可使细菌细胞膜通透性增强，使细胞质内的钾离子、酶等重要生理物质外渗，而引起细菌死亡。本类药物对静止期细胞的杀灭作用强，为一类静止期杀菌药。,氨基甙类的抗菌谱除链霉素为窄谱抗生素外，其他均为广谱抗生素。链霉素对结核杆菌有较好的抗菌作用。氨基甙抗生素对肠杆菌科有高度抗菌活性。还可对葡萄球菌有抗菌活性，庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星对绿脓杆菌有良好的抗菌作用。该类药物不宜作为门急诊常见感染的首选药，也不宜作为院外呼吸道感染的经验用药。此类感染大多数为肺炎球菌和溶血性链球菌感染，氨基甙抗生素对这两种球菌作用差。庆大霉素作用最强，碰到G-杆菌感染时首选庆大霉素，碰到绿脓杆菌感染时首选妥布耐酶的选用阿米卡星。壮观霉素对淋球菌有强大杀菌作用。对厌氧菌无效。,6、抗菌药物合理使用的原则与方法(1)合理使用抗菌药物的原则是“安全”“有效”。即在“安全”的前提下，确保“有效”。因此临床医生应全面了解患者、致病菌、抗菌药物三者的基本情况和相互关系，才能做到“安全”“有效”地用药。,合理使用抗菌药物应从合理选药和合理给药两方面入手。合理选药应注意以下几点：(1)分析可能致病菌并根据其敏感度选药。(2)分析感染疾患的发展规规律及其与基础病的关系选药。(3)熟悉抗菌药物的抗菌作用与药理作用特点。合理给药方法和剂量应按照抗菌药物的临床药理特点和控制感染的实际需要来选择。如B-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌剂应采用间歇给药。,要使抗菌药物发挥良好的治疗作用，临床医生在判定治疗方案时应考虑以下几点:(1)必须熟悉细菌对抗菌药物存在的固有耐药和获得性耐药的动向，应根据细菌对抗菌药物的敏感性来选择抗菌药物。(2)要了解抗菌药物发展动向，选择针对性强的抗菌药物。应掌握新、老各类抗菌药物作用特点和同类抗菌药物中不同品种之间的差别。(3)要了解抗菌药物制剂的生物利用度，药代动力学特征和与临床治疗有关的药代动力学参数，如：清除率