04-1b-受体阻滞剂.ppt

第四章循环系统药物,CirculatorySystemAgents,第一节b-受体阻滞剂,-AdrenergicBlockAgents4循环系统药物,循环系统图,维持生命最重要的系统,心脏与电生理,心脏是电生理特点最显著的器官,心肌细胞的电生理,带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,按药效分类,抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药,按作用机制分类,作用于受体（、Ang等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂（高血压、心衰）NO供体药物（心绞痛、心衰）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物,第一节-受体阻滞剂,-AdrenergicBlockAgents,学习要求,1、掌握-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。2、熟悉-受体阻滞剂的构效关系。3、熟悉盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢及合成路线。4、熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。,-受体的分布与生理作用,主要分布：1-受体2-受体3-受体兴奋:1-受体2-受体拮抗:1-受体2-受体,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔,盐酸普萘洛尔,PropranololHydrochloride,化学名,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体,盐酸普萘洛尔结构特点,化学名,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体,发现,1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素的发现,发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,合成方法（结构剖析）,合成路线,盐酸普萘洛尔临床用途,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,同类药物,艾司洛尔（软药设计）引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解水解代谢物，仅微弱活性,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,软药,设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(softdrug)。减少毒副作用增高治疗指数和安全性,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,前药,药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(ParentDrug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。增加药物的代谢稳定性。干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。消除药物的副作用或毒性以及不适气味。改变溶解度以适应剂型的需要。,b受体阻滞剂的构效关系,选择性1受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂,胰岛细胞上的-受体属于2-亚型非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,选择性1受体阻滞剂,发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如阿替洛尔也是专一性1受体阻滞剂-普拉洛尔阿替洛尔,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代,阿替洛尔（Atenolol),较早使用的专一性1受体阻滞剂用于心绞痛及高血压每日只需50100mg,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,酒石酸美托洛尔化学名,1-异丙氨基-3-对-（2-甲氧基乙基）苯氧基-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2：1）,4-醚取代,Metoprolol理化性质,虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得a20D+8.5固体很稳定，室温储藏数年或50储藏3个月，均不发生变化,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化,代谢反应式,酒石酸美托洛尔用途,高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用,三、非典型b受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍在治疗高血压时产生相互拮抗同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物用于重症高血压