第16章 解热镇痛抗炎药.ppt

解热镇痛抗炎药Antipyretic,analgesicandanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药前列腺素抑制药阿司匹林类在我国：本类药产量仅次于抗生素位于第二位,阿司匹林的药理作用、作用机制、临床用途与不良反应对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等的作用特点、临床用途解热镇痛抗炎药分类,了解,掌握,熟悉,解热，镇痛，抗炎、抗风湿作用共同基础：抑制环氧酶COX（AA的代谢产物)前列腺素PG合成,中枢,外周,解热：和氯丙嗪比较镇痛：和中枢镇痛药比较抗炎：非甾体抗炎药（NSAIDs）甾体抗炎药（SAID）比较后续章节糖皮质激素,作用机制,抑制环氧化酶COX（PG合成酶）发挥作用,环氧酶有两个同工酶（COX-1与COX-2）,抑制COX1:抗血栓,胃出血；抑制COX2:解热镇痛抗炎,1.神经系统,下丘脑中枢体温调定点致痛,痛敏感,PG的生理作用,2.血管PGE2PGI2扩血管PGF2TXA2收血管,PGE2,（一种不饱和脂肪酸、很多细胞都能合成）,3.Pt聚集及血栓形成PGI2pt聚集血管扩张TXA2pt聚集血栓素合成酶血管收缩4.子宫PGE2PGF2对各期子宫均有收缩作用,血栓形成,血栓形成,5.消化道保护胃粘膜抑制组胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌6.支气管舒张（PGE2）收缩（PGF2）7.其他作为炎症介质，参与炎症反应PGE2,PGE2,水杨酸类：乙酰水杨酸（ASP）苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：保泰松、安乃静其他有机酸类：吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬等各类药物均有镇痛作用、抗炎各异；ASP、吲哚美辛抗炎强、苯胺类基无抗炎作用！,解热镇痛抗炎药分类,1.解热作用【特点】1）使发热体温恢复正常，对正常体温无影响2）影响散热、不影响产热3）下丘脑体温调节中枢PG,NSAID药理作用,外源性致热源：病毒、组织损伤/细菌内毒素等机体刺激中性粒细胞释放内热原：细胞因子IL-1、IL-6、TNF等下丘脑体温调节中枢PGE2合成释放ASP类药体温调节点上移体温升高（发热）,（）,发热过程及药物干预环节,体温的调节（发热具病理生理意义，故高热方用退热药）,2.镇痛作用,【特点】中度慢性钝痛牙、头、神经、肌肉、月经痛等无效:严重剧痛内脏绞痛优点：依赖性少，无呼吸抑制部位:主要在外周抑制PG合成和释放，降低痛敏感,外界/体内(物理/化学)伤害刺激局部破坏释放内源性致痛因子皮肤各层小血管直接从C溢出：K+、H+、5-HT、组胺等Cap损伤C释放相关酶：缓激肽、PG等CT组织伤害性感受器释放：P物质感觉N末梢上行下行（N传导）疼痛,疼痛产生,疼痛产生及药物干预环节,3.抗炎抗风湿,明显炎症红、肿、热、痛反应。疗效肯定(除苯胺类)但不能根治，不能防止疾病发展及合并症机制：抑制炎症时PGE2的合成,1.上消化道反应最常见恶心、呕吐，胃出血（无痛性）、诱发或加重溃疡机制1）直接刺激2）抑制胃粘膜PG/COX1合成对乙酰氨基酚胃肠道反应较少,不良反应,近年来，NSAIDS引发的ADR（adversdrugreaction)药物不良反应占所有药物的1/3。,2.诱发哮喘病人哮喘ASP哮喘:内源性支气管收缩物质支气管痉挛用AD无效，应用糖皮质激素等,PG合成受阻、由AA生成的如白三烯类的脂氧酶代谢产物,阿斯匹林Aspirin,水杨酸类,体内过程,p.o分布全身:可入关节腔、脑脊液、胎盘屏障肝代谢肾排泄尿液pH变化影响排泄(中毒？化尿液),药理作用和临床应用,1)解热、镇痛、抗炎抗风湿均强头痛、牙痛、神经痛、月经痛等0.5g对风湿性关节炎及风湿热尤为明显35g/d分4次饭后服（急性风湿患者2448h退热、关节红肿疼痛缓解、血沉下降等；类风湿关节炎首选）,2)影响血栓形成,血栓形成,抗血栓形成,血小板形成的,血管内皮形成的,D.脑内COX2过度表达与老年性痴呆有关，每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,小剂量4080mg/d临床用途A.进展性心梗、心绞痛、动脉硬化、脑血栓等血栓性疾病防治B.血管成形术、旁路移植术等有V血栓倾向者C.缺血性心脏病、一过性脑缺血防血栓形成,?ASP大中小剂量临床用途,ASP不良反应（15）,1.胃肠道反应（最常见）恶心、呕吐，胃出血（无痛性）、诱发或加重溃疡【防治】饭后使用、用肠溶片、加抗酸剂2.凝血障碍治疗量：抑制Pt聚集，延长出血T大量/长期：抑制凝血酶原合成【禁忌】凝血功能障碍者、肝损严重者、VK缺乏症术前1周(包括产妇临产前)！【防治】Vk,（5g/d以上）,3.过敏反应偶见皮疹、血管N水肿、过敏性休克ASP哮喘:PG合成受阻、由AA生成的如白三烯类脂氧酶代谢产物【禁忌】哮喘、鼻息肉、慢性寻麻疹【治疗】糖皮质激素类4.水杨酸反应特大量(5g/d):视、听功能严重者:过度呼吸、酸碱失调，甚至精神错乱等【急救】立即停药，静滴碳酸氢钠溶液!,5.瑞夷(Reye)综合征（少见，但致死）病毒感染、伴发热的儿童/青年服用ASP出现:“肝毒+脑病”ASP抑制体内干扰素形成相关，肝细胞线粒体损伤，机体抗病毒能力下降【慎用】水痘/流行性感冒病毒感染【替代治疗】对乙酰氨基酚,药物间相互作用,ASP血浆蛋白结合率高:与其它高血浆蛋白结合药物合用：增效，不良反应双香豆素（导致出血）、磺脲类（低血糖反应）、糖皮质激素（抗炎增强、诱发溃疡增强）、苯巴比妥等竞争速尿肾小管代谢路径蓄积中毒合用碱性药物ASP疗效氨茶碱等和布洛芬NSAIDS等合用影响疗效，不良反应,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,苯胺类,解热,镇痛作用缓和持久.几无抗炎作用抑制作用:中枢环氧酶外周环氧酶肝毒性胃肠道反应少,应用各种轻中度疼痛，感冒发热对ASP过敏、ASP替代,不良反应偶见过敏；长期/大量（1015g/次）肝、肾毒相互作用巴比妥类(肝诱导剂)合用：肝毒氯霉素合用：延长T1/2中毒,p.o98%与血浆蛋白结合抗炎抗风湿作用较强,解热镇痛作用弱。不良反应多！粒C减少水、钠潴留；肝、肾功能损害等,保泰松（phenylbutazone）基本淘汰!,吡唑酮类,吲哚美辛（消炎痛）药效强、不良反应大!,最强的PG合成抑制药显著抗炎抗风湿和解热镇痛用于风湿性、类风湿性关节炎癌性发热，其他药物不易控制的发热不良反应胃肠道、中枢、造血、肝损、ASP哮喘等,有机酸类,ASP过敏本药也过敏,布洛芬（ibuprofen）布洛芬缓释胶囊芬必得(常用于镇痛)胃肠反应较轻，易耐受.抑制COX1COX2风湿，镇痛【禁用】哺乳、妊娠（过胎盘入乳汁）哮喘,新型,双氯芬酸(diclofenac)抑制COX1COX2慢性关节炎肿痛一线用药,吡罗昔康（piroxicam）长效美洛昔康（meloxicam）选择性COX2抑制药血浆t1/2长，抗炎风湿、,Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX合成PG激活阿片RP物质作用强度中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛成瘾性无易产生呼吸抑制无有,aspirin和chlorpromazine对体温的影响aspirinchlorpromazine降温机理降温程度降温方式临床应用,抑制的合成直接抑制体温调节中枢使体温调定点降至正常使体温调定点失灵,只能发热病人的体温随环境变化使体温至正常以下,散热抑制产热，散热,一般发热性疾病人工冬眠、低温麻醉,NSAIDcrisis,2004年秋的“罗非昔布”事件无疑是NSAID安全性之争的导火索，在短短数月内不仅迅速累及其他COX-2抑制剂直至所有处方与非处方NSAID，而且还迫使美国FDA等药物审批和监督机构陷