治疗药物监测TDM与给药方案.ppt

治疗药物的监测和给药的个体化，第1节治疗药物的监测，1。治疗药物监测概述：也称为临床药代动力学监测(CPM):在药代动力学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术。确定患者血液或其他体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效和毒性之间的关系，然后设计或调整药物输送方案。传统的治疗方法是平均剂量给药。结果，只有一些病人得到了有效的治疗，另一些没有达到预期的疗效，还有一些有毒性反应。显然，不同的病人需要不同的剂量。这种差异是由于以下因素造成的：个体差异(年龄、性别、遗传、身体状况和病史等)。)。药物剂型、给药途径和生物利用度。(3)伴随用药引起的药物相互作用等。时分复用的临床意义，1。个体化给药方案理论上，所有药物都有治疗浓度范围。对于治疗浓度范围窄、个体差异大的药物，需要采用时分复用。我国主要用于以下器官移植的抗排斥药物、抗癫痫药物和部分抗肿瘤药物。时分复用的临床意义。2.药物过量中毒的诊断和治疗：对于需要大剂量药物的患者，有必要监测血药浓度以防止药物过量中毒。老年心力衰竭患者地高辛中毒率从44%降至5%。时分复用的临床意义。3.节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作控制率从47%提高到74%。4.开展临床药代动力学和药效学研究，讨论新药的给药方案。降低治疗成本6。避免法律纠纷。工作实例包括：应用甲氨蝶呤血药浓度监测治疗儿童急性淋巴细胞白血病，大剂量甲氨蝶呤(MTX): MTX:细胞毒性效应甲酰四氢叶酸钙(CF):降低MTX对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX对白血病细胞的影响。应根据MTX的血药浓度和MTX政府的计划，及时适当地给予CF。首先，MTX总量的1/6(最高500毫克)应在30分钟内用作快速静脉滴注的突击剂量，其余应在剩余的24小时内滴注。在滴加攻击剂量MTX后0.5 2小时内进行一次三鞘注射(MTX地塞米松阿糖胞苷)。在开始滴注MTX 36小时后，以15毫克/平方米的剂量和q6h的剂量用CF进行抢救。第一剂静脉注射，然后口服或肌肉注射6-8次。如果在监测期间MTX的血药浓度过高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，将增加CF抢救，并继续监测MTX的血药浓度。对于大多数药物，药理作用的强度和持续时间与药物受体部位的浓度成正比。血液中的药物浓度间接反映了受体部位的药物浓度。(1)药物有效血药浓度范围窄：地高辛、氨基糖苷类、茶碱和环孢素(2)同一剂量血药浓度范围差异大的药物，如三环类抗抑郁药和普鲁卡因胺；(3)具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。(4)肝肾功能不全或衰竭患者使用主要通过肝脏代谢消除的药物(茶碱等)时。)或由肾脏排泄(氨基糖苷类抗生素等。)。胃肠功能障碍患者口服某些药物时；(3)中医临床适应症，(5)长期服药者依从性差，不遵医嘱服药；或者有些药物长期使用后会产生耐药性；或诱导(或抑制)肝药酶的活性，导致药效降低(或提高)，以及未知原因引起的药效变化；(6)患者疑似药物中毒，特别是某些药物中毒的症状类似于剂量不足的症状，临床上无法区分：抗心律失常药物与苯妥英钠(7)合用，相互作用影响疗效；对时分复用药物的需求，确定是否执行时分复用原则，患者是否使用了针对其症状的最佳药物？药效难以判断吗？血药浓度和药效之间的关系是否适用于该疾病？治疗这些疾病的药物有效范围窄吗？药代动力学参数是否因患者的固有变异或其他干扰因素而不可预测？治疗期间的治疗持续时间能使患者从治疗中获益吗？血药浓度测定的结果会显著改变临床决策并提供更多信息吗？超过90%的药物不需要TDM。4.时分复用实施方法：(1)时分复用流程适用于采样：血浆、唾液、脑脊液等体液的测定：精密度、灵敏度、特异性、价格；样品测定所需时间的数据处理：模型、药代动力学参数计算；合理用药方案设计结果的解释：综合判断；(2)采样时间：单剂量给药时，根据药物的动态特性，选择处于稳定状态的药物进行采血。在多剂量给药中，在血液浓度达到稳定状态后采集血液，以调查与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。血样通常在下次给药前采集。测得的浓度接近谷浓度，称为部分谷浓度。怀疑高剂量时，应在稳定的峰值浓度下采集血液。怀疑剂量不足时，应随时采集血液，当谷浓度稳定或谷浓度偏高时，应怀疑中毒或紧急处理。对于缓释制剂或半衰期长的药物，可以在两次给药之间的任何时间点采集血液。(3)被测对象：1。原始药物的浓度，主要是血清或血浆，以及少量待测全血(环孢菌素)。2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法和超滤离心法。较低的灵敏度3。活性代谢物：帕米酮(苯巴比妥)、普鲁卡因胺(NAPA)、奎尼丁(3-羟基奎尼丁)。标准物质较少。对映体的监测：5。作用部位药物浓度的测定：硝苯地平和维拉帕米，(4)血药浓度的测定方法，1。分光光度法紫外分光光度法荧光分光光度法，优点：甲：设备简单乙：成本低，缺点：甲：操作复杂乙：灵敏度低丙：特异性差。色谱，薄层色谱，气相色谱，高效液相色谱，优点：a:卓越的灵敏度，特异性和重复性；b:同时检测多种药物；缺点：a:技术要求高b:预处理复杂c:通量不足；液相色谱质谱联用仪；3.免疫法、放射免疫测定法(RIA)、荧光偏振免疫测定法(FPIA)、受体结合法(RBA)、微粒酶免疫测定法(MEIA)、荧光偏振免疫测定法(FPIA)、微粒酶免疫测定法(MEIA)，优点：1:无环境污染和辐射损伤2:自动化程度高，样品要求少3:重现性好，检测速度快，缺点：1:试剂盒昂贵，有效期短，待检测样品少，容易造成不必要的浪费，因此更适合批量检测。2.不能同时检测多种药物。在第二部分，药物管理是个体化的。通过测量体液中的药物浓度，计算各种药代动力学参数，然后设计针对个体患者的给药方法。这种方法被称为个体化给药。个体化给药的内容是用bl治疗药物过量这应作为个体化给药的目标值和调整血药浓度及设计给药方案的基本依据。有效血药浓度范围是基于大量临床观察得出的统计结论，对大多数人来说是一个有效且耐受性良好的范围，并不适用于每个人和每个特定情况。个体化给药的要求，2。掌握患者的个体化数据、年龄、体重和身高：药代动力学参数存在差异。联合给药：肝酶活性的变化、蛋白结合率的变化、剂型、给药途径、给药时间、采血时间、制造商、批号、病史、用药史、肝肾功能、患者对血浆蛋白含量的依从性、个体化给药步骤，根据诊断结果和患者身体状况等具体因素，选择合适的药物和给药途径，制定初始给药方案(包括剂量和间隔时间等)。)根据初始计划随时观察患者给药的临床效果。如有必要，测量血药浓度，并根据给药时间曲线数据计算患者的个体化药代动力学参数。修订和调整初始给药方案，根据调整后的方案给药，并根据上述方法持续调整给药方案，直至达到满意的效果。根据血药浓度的制定和给药方案的调整，(a)负荷剂量(DL)和维持剂量(DM)维持剂量：重复给药，在体内药物蓄积达到稳态浓度后，其摄入量等于消除量。此时，摄入量为维持剂量。为了快速达到治疗有效浓度，必须计算初始剂量，即负荷剂量(DL)。负荷剂量是维持剂量和给药间隔结束时体内剩余量的总和。根据血药浓度来指定和调整给药方案，给药方案可以将血药浓度维持在治疗窗口内。定义下限最小和上限最大。最大给药间隔(max)和最大维持剂量(DM，max)之间的关系是：给药方案根据血药浓度进行规定和调整，(2)给药方案1。半衰期(6h)短的药物治疗指数低，优选静脉滴注，肝素治疗指数大，剂量大，间隔时间长，青霉素2。半衰期中等(6-24h)的药物，治疗指数高，给药间隔相当于半衰期，负荷剂量是治疗指数维持剂量的2倍：增加给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度的波动。3.半衰期长的药物：每天一次，间隔时间小于半衰期，初始剂量为维持剂量的2倍。其次，利用血药浓度调整给药方案。(1)当血药浓度达到稳定水平时，取血样测量血药浓度。如果浓度明显不同于目标浓度，可以根据以下公式调整初始给药方案。D=D(C/C)D原始剂量C 目标浓度D 校准剂量C测量浓度优点：简单易行，用血少，易于被患者接受。前提条件：血药浓度与剂量呈线性关系。例如，哮喘患者每8小时口服茶碱，每次100毫克。服药前两天采集血液(谷物浓度),测量血液浓度为4.0 g/ml。寻求患者的调整剂量？溶液：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后达到稳定状态。茶碱的最低有效浓度通常为7克/毫升，因此设定C=8克/毫升，初始剂量D=1003，而测得的血药浓度C=4.0克/毫升。代入上式：8D=1003=600mg4.0，每日三次，每次200mg。也就是说，每个剂量从最初的100毫克调整到200毫克。(2)重复一点法，适用于药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的患者。具体的C1和C2的测量值分别为1.65毫克/毫升和2.5毫克/毫升。找出K和Vdk=Ln(C1/(C2-C1)/=Ln(1.62/(2.50-1.65)/6=0.111/HV=D * E-K/C1=100 * E-0.111 * 6/1.65=31.14 L。其他方法，多点法群体药代动力学非最小二乘法(非线性混合效应模型)计算群体药代动力学参数贝