抗生素临床应用.ppt

抗菌药物临床应用,肖永红,抗生素,细菌,人体,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDEEFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,抗菌药物临床应用,抗菌药物基础知识各类抗菌药物特点-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物抗阳性菌药物,抗生素药代动力学药效学毒理学特殊抗生素应用细菌耐药机制特别细菌感染（人体）,抗生素应用基础理论,抗生素抗菌作用机制,抗生素药效学,细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌谱(抗菌机制)抗菌特征（杀菌/抑菌）抗生素后效应(PAE)抗生素联合,MIC/MBC,MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,抗生素针对菌,万古霉素,氟喹诺酮类,谱（SPECTRUM）,不同类别抗生素联合效应1.抗菌效果分类：杀菌剂：-内酰胺,氨基甙类，喹诺酮类抑菌剂：四环素,磺胺,林可酰胺类,大环内酯类2.联合效应一般原则杀菌剂+杀菌剂：协同杀菌剂+抑菌剂：拮抗,联合用药的优点1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗,联合用药的缺点1.可能的拮抗作用2.增加毒副反应3.增加费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生,药代动力学（Pharmacokinetics）,CmaxCluVd,TmaxA、,T1/2、AUC,C=Ae-at-Be-bt,抗生素药代动力学,参数：T1/2CmaxSiteconcentrationsExcretion,抗生素药代动力学,特殊人群：老人儿童肾功不良者肝功不良者孕妇哺乳期,药代动力学vs药效学,Cmax/MICAUC/MIC,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effectiverates,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加;2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10;3.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,浓度非依赖性抗生素（TMIC）,浓度非依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关;临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上;这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮.,抗生素药效学与药代动力学分类,%TMIC=lnDose/(VdMIC)T1/2/ln2100/DI,抗菌药物临床应用,抗菌药物基础知识各类抗菌药物特点-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物抗阳性菌药物,-内酰胺抗生素,SULBACTAM,IMIPENEM,AMPICILLIN,CEFOTAXIME,CARUMONAM,LATAMOXEF,LITIPENEM,LORACARBIF,细菌细胞壁粘肽结构,青霉素G,青霉素V,氨苄西林,苯唑西林,哌拉西林,头孢菌素分代,分代（组）原则化学结构药理学特征开发年代,注射用头孢菌素,口服用头孢菌素,头孢菌素的发展,酯化,头孢菌素构效关系,抗菌活性药代特征,药代特征对酶稳定性抗菌活性,头孢菌素的SAR,头孢菌素的SAR,各代头孢菌素大致比较,近年来头孢菌素发展情况,头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）,头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）,头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）,头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）,头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）,碳青霉烯类药物发展介绍,Thienamycin1978,Imipenem1987,Panipenem1993,Meropenem1995,Biapenem2002,Ertapenem2002,药物发展介绍,碳青霉烯类广谱、强效的原因对-内酰胺酶稳定（抑酶）PD、PK影响对DPH-I稳定,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较,AAC,1998,42:94-99,碳青霉烯类体外抗菌活性比较(MIC50),ClinPharmacokinet2000,39:185,碳青霉烯类体外抗菌活性比较(MIC50),碳青霉烯类药代动力学(IV)参数比较,ClinPharmacokinet2000,39(3):190-198,碳青霉烯类PK/PD比较,ClinPharmacokinet2000,39(3):190-198,细菌对碳青霉烯类耐药机制,细菌对碳青霉烯类耐药机制,碳青霉烯酶比较,CMI,2002,8:321,JAC,2007,60:470,KineticParametersofCarbapenamasesforCarbapenems,AAC,1999,12:29042909,AAC.45.5.13431348.2001,细菌对碳青霉烯类耐药机制,*MIC为大肠杆菌带imp基因时MIC,金属碳青霉烯酶比较,细菌对碳青霉烯类耐药机制,A组碳青霉烯酶比较（Kcat/Km）,AAC,2005,49:4760,流出通道(OprM),外膜,周质间隙,连接脂蛋白(MexA),胞浆膜,流出泵系统(MexB),膜孔蛋白(Opr),主动外排系统结构图,细菌对碳青霉烯类耐药机制,JInfectChemother(2002)8:371373,JAntibiotics1995;48:8991,为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用.当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长.5.半衰期普遍较短,需多次给药.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药.同时药品经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.,-内酰胺类药效学特点,喹诺酮类,氟喹诺酮类药物,NDA,cino,enox,norf,PPA,oflo,cipro,Levo,pefl,lemo,fler,spar,tosu,tema,trav,clin,sita,gemi,pazu,balo,prul,moxi,gati,grep,gare,quinine,ruf,dif,ami,苯吡啶,奈啶酮,泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮,喹诺酮的分代,A,A,B,B,喹诺酮类抗菌作用机制,氟喹诺酮构效关系,DNA结合部位,FH,NH2OHCH3,抗菌活性影响,H,alkyl,G-,G+,G+,抗厌氧菌活性,l,FO-CH3OCH2F,O-CH3,耐药选择,C(CH3)2,活性增强,常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90),氟喹诺酮类对E.coli活性比较,氟喹诺酮类对K.pneumoniae活性比较,喹诺酮的特点和副作用,BallP.JAC2000;46:17-24,细菌耐喹诺酮类机制,不同细菌对左氧沙星的耐药情况,30%,常用氟喹诺酮类药物PK比较,FQ中枢神经系统不良反应,轻中度不良反应头昏头疼眩晕失眠视觉异常重度不良反应神志异常幻觉抽搐/惊厥,Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364,FQCNS不良反应机制与率,抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;其他途径:N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活发生率:TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo,氟喹诺酮致QTc延长比较,TdPoccurrence:Ciprofloxacin:0.3/10millionLevofloxcin:5.4/10millionGatifloxacin:27/10millionQTcprolongationefficacy:Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacin,pharmacotherapy2001.21(12):1468-72,torsadesdepointes(TdP)多因素效应,肝损害表现:转氨酶升高黄疸肝衰竭药物:曲伐沙星:撤市所有药物均有,程度不同而已,氟喹诺酮药物肝损害,FQ光毒性,服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎;机制:FQ进入皮肤;受光(阳光紫外光等)照射,能量激发氧离子基团产生,启动炎症反应,破坏皮肤.与FQ第8位基团有关.光毒性强度:Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf,FQ8位基团与光毒,司帕沙星对幼龄大鼠膝关节软骨毒性研究AAC1998,6:1470-1475,高剂量喹诺酮类与幼龄动物关节软骨毒性有关,环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究AAC1997,11:2562-2565,喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性,喹诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异,喹诺酮类致软骨损害,幼龄动物产生;动物种属存在差异:幼犬作用最明显;多发生在负重关节;与镁缺乏有关;可能发生机制:影响软骨细胞表面整合素及其后续反应;细胞内活性氧增加;抑制细胞DNA旋转酶?,现有研究结果表明:氟喹诺酮不引起儿童关节病或者骨骼异常;儿童对之耐受良好;临床感染治疗有效.美国儿科学会感染委员会推荐:在认真评估危险与收益的情况下,可用于:囊性纤维化患者肺支气管感染恶化;复杂性尿路感染;长期用药的免疫抑制个体多重耐药革兰阴性菌感染;慢性骨髓炎;慢性化脓性中耳炎;多重耐药结核杆菌感染,国外儿童应用喹诺酮类意见SeminarsinPediaricInfectiousDiseases,1999,10:31-37,FQ致血糖改变,现象:Cipro与磺脲类合用致严重低血糖;Levo与糖尿病药合用致低血糖;Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变;Gati与磺脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人发生高血糖一般发生在用药3天之内,Drug,2002,62:13-59AmJMed,2002,1133:232-234,FQ致血糖改变机制与发生率,可能与药物相互作用有关影响肾上腺素分泌?影响胰岛细胞ATP钾通道,影响胰岛素分泌,氟喹诺酮毒性构效关系,Mg2+结合,软骨毒性?,F,NH2,CH3,遗传毒性,P450作用,=C2H5,光毒性,遗传毒性,NH2,光毒性,alkylsub,OCH3,P450作用,FOMe,QTc,NH2CH3H,QTc,喹诺酮副作用i,VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280,喹诺酮副作用ii,VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280,NDA,cino,enox,norf,PPA,oflo,cipro,Levo,pefl,lemo,fler,spar,tosu,tema,trav,clin,sita,gemi,pazu,balo,prul,moxi,gati,grep,gare,quinine,ruf,dif,ami,苯吡啶,奈啶酮,泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮,糖肽类药物,万古霉素替考拉宁DalbavacinOritavacinTelavacin,欧洲43家医院监测结果,ECCMID2009,p1620,VANCOMYCINAUC24/MIC、Cmax/MIC、TMICmiceS.aureusmicethighinfection,R2=90%,-4,-2,0,2,-4,-2,0,2,10,100,1000,10,100,1000,1,-4,-2,0,2,40,100,120,0,20,60,80,R2=56%,R2=75%,FreedrugAUC24/MIC,FreedrugCmax/MIC,Freedrug%TMIC,CFUchangeinLg10/thign,CID2006,42(suppl1):S35,Vancomycinsafety,Cancer1998;83:2597,恶唑烷酮类利奈唑烷,Linezolid抗菌机制,Linezolid抗菌谱,Gram-positivemicroorganisms:屎肠球菌(包括VRE)金黄色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎链球菌(包括PRSP)无乳链球菌化脓性链球菌粪肠球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草绿色链球菌Someanaerobicbacteria:,vancomycin/aztreonamvslinezolid/aztreonamforthetreatmentofHAP,CID2001,32:402,注意:耐药性,抗菌机制:50S亚基中23SrRNAV区结合耐药机制:23SrRNAV区点突变,G2576T叠加性:5-6个23SrRNA基因逐步变异交叉耐药:氯霉素,链阳霉素,林可霉