抗心功能不全 培训课件.ppt

,治疗慢性心功能不全药物DrugsforAnticongestiveheartfailure,第26章,教学内容,强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及其中毒的防治。受体阻断剂和血管紧张素I转化酶抑制剂治疗慢性心功能不全的药理依据和意义。非强心苷类正性肌力作用药、血管扩张药治疗慢性心功能不全的药理依据和意义。,慢性心功能不全CHF,CHF的概念起因：心脏泵的功能降低定义：在静息或一般体力活动情况下，心脏不能有效地将静脉回流的血液充分排出,心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，又称超负荷心肌病常伴有明显静脉淤血，也称为充血性心力衰竭多种心脏病的终末阶段，按发病急缓分为慢性心衰急性发作和慢性心力衰竭。5年内病死率达30%-50%,心肌收缩力减弱常见：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病心脏负荷增加前负荷增加心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低常见：输液速度过快房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等,CHF主要病理改变,CHF发病机理,CHF的病理生理学及治疗药物分类,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,正常胸片,慢性心衰球形心,CHF治疗目标传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标缓解症状，改善血流动力学变化防止并逆转心室肥厚延长患者生存期，提高生活质量降低患者死亡率和改善预后。,强心苷类地高辛、毒毛旋花子甙K、西地兰血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药卡托普利，氯沙坦利尿药呋塞米，氢氯噻嗪，螺内酯其他受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔钙拮抗药：氨氯地平非强心苷类正性肌力药物：米力农其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠,治疗CHF药物的分类,CHF药物治疗的演变,心心模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）,第一节强心苷类,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)、毛花苷C(cedilanide)及毒毛花苷K。,强心苷类药物分类及药动学特点,【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）,1.正性肌力作用（Positiveinotropicactions）,作用特点选择性直接作用于心脏加强心肌收缩性加快心肌纤维缩短速度心肌收缩时张力提高增加心衰患者心输出量,一、对心脏的作用,心肌缩短速率的提高,意义：使心动周期的收缩期缩短，舒张期相对延长有利于心肌休息，降低氧耗量促进静脉回流增加心输出量,心肌收缩时张力提高,提示：在相同值的初长度下，强心苷能促使心肌产生更大张力,足量哇巴因,半量哇巴因,生理盐水,增加心衰患者的心输出量,强心苷Na+,K+ATPaseNa+,K+交换Cell内Na+短暂C内Na+超负荷，失K+促进Na+-Ca2+交换Ca2+超负荷异位节律点自律性Na+外流，Ca2+内流迟后去极Na+内流，Ca2+外流C内Ca2+i心律失常正性肌力,治疗量,中毒量,CICR,CICR:Calciuminducedcalciumrelease,2.负性频率作用（NegativeChronotropicAction）特点：主要表现在心功能不全而心率加快的病例，对正常心率影响小。机制：a.治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输出量，反射性增强迷走神经活性，导致窦房结自律性降低，心率减慢；b.增加心肌对迷走神经的敏感性。意义:a.心率减慢可使每个心动周期中舒张期相对延长，有利于静脉血回心；b.冠脉灌注时间延长心肌供血增加；c.心肌获充分休息心功能改善。,注意强心甙负性频率作用是间接性作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的必要条件。,3.降低心衰患者的氧耗量,决定心肌耗氧量的主要因素,对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。,？,窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,4.对心肌电生理特性的影响,自律性a.窦房结自律性：迷走神经兴奋K+外流最大舒张电位（负值增大）b.浦肯野纤维自律性:抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（负值减小）自律性传导性房室结传导治疗量：迷走神经兴奋Ca2+内流中毒量：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（负值减小）传导,4.对心肌电生理特性的影响,有效不应期（ERP）心房肌及浦肯野纤维的ERP，延长房室结ERP可阻止过多的室上性冲动传到心室而减慢心室率。浦肯野纤维的自律性增高及ERP缩短是中毒时出现快速型室性心律失常的机制。,作用复杂，其影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态不同而异,5.地高辛对心电图的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,二、对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用地高辛可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,三、对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,视频”强心甙的作用原理”,【临床应用】,一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心病：疗效良好3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。,【临床应用】,强心苷,缩窄性心包炎,心包积液,1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中心室率2.心房扑动：240-430次/分（F波）通过缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,【不良反应】发生率：12%一、发生原因：1.安全范围小2.个体差异和不同心脏病之间差异3.各种中毒诱因存在4.缺乏中毒早期诊断的指标,二、中毒表现1.胃肠道反应：较常见，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2.中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。,3.心脏毒性反应：各种心律失常，最危险！50%快速型心律失常：室早(33%)、二联律、三联律室速甚至室颤。Na+-K+-ATP酶高度抑制。房室传导阻滞。迷走N兴奋；Na+-K+-ATP酶高度抑制RP0相除极速率窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；5.注意药物相互作用：奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量30-50%。排钾利尿药：低血钾加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,强心苷给药方法,1.传统给药方法（洋地黄化-维持法）2.现代给药方法（逐日恒量给药法）,1、传统给药方法（洋地黄化-维持法）(1)全效量法：即先在短期内给予能充分发挥效应而不致中毒的剂量，使达“洋地黄化”，即全效量。然后再给予维持量，以补充每日排出的药量而维持疗效。全效量分为速给法及缓给法两种。速给法：适用于病情紧急，两周内未用过强心苷者。在24小时内达全效量。,缓给法：适用于病情不急的病例，于3-4d内达全效量。（2）维持量：达全效量后，每日应使用一定剂量以维持疗效。地高辛、洋地黄毒苷均能口服，作用持久，均适用于作维持给药。,2、现代给药方法（逐日恒量给药法）每日维持量法：近年来证明，对病情不急或两周内未用过强心苷者，不必先给全效量，而是采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率。常选用地高辛0.25mg/d，67天可达到稳态血浓度。洋地黄毒苷因半衰期过长而不适用。,地高辛治疗CHF的特点优点应用方便，每日口服一次即可长期久用疗效不减。一般有效剂量毒副反应相对较轻缺点没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,其他药物洋地黄毒苷口服生物利用度高，作用时间长（t1/27天），作用较弱去乙酰毛花苷（西地兰）生物利用度低，作用较强，作用短，静脉注射给药，用于急性心衰毒毛花苷K强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。,不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利、依那普利等,第二节肾素-血管紧张素系统抑制药,PGI2,NO,抗增殖、抗肥厚,ACEI药理作用及机制减少血管紧张素（Ang）生成，改善血流动力学：降低血液及组织中的Ang转变成Ang；并减少缓激肽的降解；舒张静脉和动脉，降低心脏前、后负荷；也可降低室壁肌张力，改善心功能。,抑制心肌及血管的肥厚和增生：CHF患者长期发展可见心肌肥大、心肌纤维化，同时伴有左室结构和功能的衰退，加剧心脏收缩和舒张功能障碍。小剂量ACEI可有效阻止或逆转心室重构、肥厚，提高心血管顺应性。,临床应用,90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率约20-40%。广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。,二、AT1拮抗药（ARB）有氯沙坦和缬沙坦等。1.选择性阻断血管紧张素与受体的结合，对通过二个途径产生的Ang（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生长作用被抑制，故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,第三节利尿药,作用促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿用途轻度CHF，单用利尿药效果好中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米,第四节其他治疗CHF的药物,受体阻断药对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。机制促使衰竭心肌细胞的受体密度上调,恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性纠正因交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性,改善心肌弛缓性、充盈和顺应性,抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。,受体阻断药治疗CHF时注意事项以心功能II-III级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用,血管扩张剂,明显改善难治性心衰的治疗效果和预后；很少直接产生正性肌力作用。扩张小动脉使外周阻力即心脏后负荷降低而增加心输出量。扩张小静脉使回心血量减少，降低左室舒张末压而减轻心脏前负荷。,改善左室舒张期顺应性心衰时，左室舒张末压的增高大于左室舒张末容积的增高，表面左室舒张末期顺应性降低。血管扩张剂可降低左室舒张末压，心肌的收缩与舒张更趋向于一致。,血管扩张剂主要用于对正性肌力药和利尿药无效的心衰。血管舒张药治疗CHF：缓解症状、改善血流动力学、运动耐力，但一般不能降低死亡率。,常用血管舒张药对血管的作用,舒张A舒张V硝酸酯+硝普钠+肼屈嗪+哌唑嗪+硝苯地平+,非强心苷类正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂米力农等的特点:抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。作用强、持久，无耐药现象出现。长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。,CHF治疗的历史变革,20世纪20年代洋地黄开始应用（一）纠正血流动力学异常（20世纪5080年代）19481968强心苷、利尿药19691978血管扩