新一代口服避孕药临床应用2004

新一代口服避孕药的 临床应用,北京协和医院妇产科田秦杰,摘要,OC的发展及评价OC除避孕以外的临床应用,OC的评价20世纪最重要的发明之一控制生育方法的突破（成功率最高）保护女性生殖健康的一大贡献对H-P-O-U 的再认识,雌激素：炔雌醇孕激素：第一代：炔诺酮 甲地孕酮 第二代：左炔诺孕酮(LNG) 新一代：去氧孕烯（地索高诺酮）（妈富隆) 孕二烯酮等,COC的成分,抑制垂体促性腺激素合成和分泌，抑制排卵改变宫颈粘液性状，阻止精子和微生物进入生殖道抑制子宫内膜生长，促进其萎缩。,COC的作用,= E2,EE nmol/I,避孕药40年的发展趋势,以两个趋势为特征：雌激素剂量的减少：1. Enovid，50年代末 Gregory Pincus 临床试验的COC中所含炔雌醇高达150 g，比现在最低剂量炔雌醇避孕药（如Mercilon美欣乐20 g ）高7.5倍。2. 1968年: 30%的COC中炔雌醇含量（EE）超过50g。 当前的COC中炔雌醇含量（EE）都不超过35g。孕激素剂量的减少(活性增加),乙炔雌二醇,微克,时间（年,雌激素剂量的减少_ 过去30多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势,EE ：低剂量 P类：低剂量，选择性指数高 作用： 避孕 治疗妇科病,新一代口服避孕药特点,孕激素分类,黄体酮,甲羟孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrol acetate醋酸氯地孕酮chlormadinone acetate醋酸环丙孕酮cyproterone acetate,炔诺酮（雌烷） Norethindrone(estranes)醋酸炔诺酮Norethindrone acetate(NETA)异炔诺酮norethynodrel去氧炔诺酮lynestrenol双醋炔诺酮ethynodiol diacetate,左炔诺孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔诺肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene,19去甲睾酮19-nortestosterone,17羟孕酮17-hydroxy progesterone,天然,合成,妈富隆 （MARVELON）,炔雌醇EE 30 微克去氧孕烯（地索高诺酮） 150 微克,去氧孕烯的高选择性,CCH,OH,CCH,CH2,O,孕激素受体,雌激素受体,雄激素受体,去氧孕烯,依托孕烯（3-酮-去氧孕烯）,极高的亲和力,极低的亲和力,几乎无亲和力,参考文献: Bergink et al. J Steriod Biochem 1981, 1983 Hoppen et al. Acta Endocrinol 1987Juchem et al. Am J Obstet Gynecol 1990 Kloosterboer et al. Contraception 1988,选择性指数(Selectivity Index),孕激素活性：与孕酮受体(PR)的结合亲和力雄激素活性：与雄激素受体(AR)的结合亲和力选择性指数(SI)： 与PR结合亲和力 与AR结合亲和力 选择性指数越大，孕激素活性越大,SI,=,去氧孕烯(地索高诺酮)SI最高的孕激素,各种孕激素选择性指数比较,参考文献: P. Lammers, et al. Contraception 1998;57:1s-27s,*依托孕烯: 3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在体内的活性代谢物,妈富隆与脂代谢,降低低密度脂蛋白升高高密度脂蛋白。从而说明妈富隆对脂代谢总的有益影响。参考文献:Gosland,et al,the new England,1990;1375-1381,妈富隆避孕可靠性,图: 妈富隆的避孕可靠性,参考文献 Skouby SO. Contraception 1976; 14: 529-39. Cullberg G, et al. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982; 111:21-8.,服药妇女数,服药周期数,妊娠例数,药物失败,服用失败,1,613,23,258,0,1,13,290,74,967,0,3,共计14903,98,225,0,4,Pearl 指数*,0,0.05,*Pearl 指数表示避孕方法每经过100妇女年使用后的避孕失败率,不同口服避孕药的可靠性比较,参考文献: Rekers et al. Acta Obstet. Gynecol Scand, 1988. Brill et al. Adv Contraception, 1991. LNG-左炔诺孕酮,妈富隆对体重的影响,图: 妈富隆对平均体重的影响(Kg),N=1,613,上表的体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女, 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。,参考文献: Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.,周期, 20岁,20-29岁,1,3,6,12,0.3,0.5,0.7,1.2,0,0,0,0,妈富隆副反应,图 :首次服用妈富隆，主观副反应的发生率 (% 妇女n = 808),参考文献: Rekers H. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67: 171-4.,COC使用与人流之间的关系,1544岁妇女使用复合型OC(%),1544岁妇女人流率(),荷兰,法国,澳大利亚,英国,瑞典,美国,日本,36,5.1,30,28,28,23,9,1,13.3,16.6,14.2,19.8,28.0,84.0,英国德国意大利瑞典 1992199319921994口服避孕药 39 53 30 38针剂避孕药 0.4 0.2 0 2宫内节育器 7 12 8 21障碍法 21 13 30 23绝育 26 10 1 5安全期法 1.5 7 6 6性交中断法 1 1 18 3不采取任何方法 4 3 5 2,口服避孕药，被全世界妇女所接受,90年代欧洲1545岁妇女使用各种避孕方法的比例 (),参考文献:International Health Foundation, 1996The Reproductive Revolution, 1994, 38-55,妈富隆对子代的影响,停药后即允许妊娠对子代不致畸,参考文献: Medinda Wallach, et al. Modern Oral Contraception,COC在妇科病的临床应用,原发性痛经经前综合征盆腔炎痤疮围绝经期的应用（控制周期及避孕）,功血PCOS卵巢性月经失调（POF 或对抗性卵巢）内异症,OC临床应用机理,原发性痛经抑制排卵经前期综合征子宫内膜异位症抑制子宫内膜异位病灶 （子宫腺肌症除外）盆腔炎低雌激素内环境减少盆腔充血，宫颈粘液变稠阻止微生物进入生殖道,OC治疗功血, H- P- O 失调长期无排卵持续E2 作用，缺少P内膜增生增生过长内膜增生过长 腺癌月经紊乱多量出血,OC 用于治疗功血,用于止血方案1.妈富隆 1-2粒 q12h-q8h血止后递减至1粒q.d.血止的第20-22天停药方案2.先用雌激素止血,后用妈富隆,OC用于治疗功血,用于控制周期(适合于雌激素水平偏高,止血周期撤药流血偏多者)撤药月经的第5天用药,用23个周期.,OC治疗功血,简单型增生过长周期抑制法： 1片/天3个周期随访： 吸引法内膜活检或诊刮内膜转化后:转入单孕激素调整周期法,图 : 同服药前相比，服妈富隆后，月经持续时间的变化(% 妇女, n = 11,605),参考文献: Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,周期,妈富隆控制月经天数,妈富隆减少经量,参考文献: Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,周期,图：同服药前相比，服妈富隆后，月经量的变化 (%妇女，n=11,605),周期,卵巢性月经失调（促性腺激素FSH）,抑制垂体分泌FSH ，使循环FSH下降消除FSH对卵巢的降调节OC中雌激素增加卵泡对FSH敏感性（ER)停药反跳排卵受孕,雌激素作用活性比较,雌激素制剂血浆FSH 血浆SHBG 硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2 1.3 1.0结合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔基雌二醇EE 80-200 614,治疗PCOS的作用,抑制LH 泡膜细胞合成T, A使增大卵巢缩小（囊性滤泡消退）阻止子宫内膜增生过长OC中雌激素 SHBG FT改善高雄激素体征,肝脏,COC治疗PCOS的临床应用,COC治疗PCOS作用点,LH FSH,卵巢分泌雄激素雄烯二酮 睾酮,雌酮,SHBG,子宫内膜癌,游离E2,游离睾酮,多毛症,卵巢 IGF-1,PCO 无排卵