片剂生产工艺及要点

2013/06年度，1.口服固体制剂(片剂)生产工艺及技术要点分析。2015年4月，2020/6/10，2，陈彪，西南制药有限公司主要内容。口服固体制剂(片剂)工艺流程及处方设计思路分析。关键生产工序生产中常见问题及技术要点分析。2020/6/10，3.1。概述。口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸等。占国内外药典收录品种的60%以上，是一种非常重要的剂型。片剂剂量准确，便于携带和使用，质量稳定，应用最为广泛。其技术特点基本涵盖了口服固体制剂的各个方面。本次讲座的重点是片剂，供从事此类剂型研发、生产技术和质量管理的国内人员参考。2020/6/10，4，主要片剂和质量要点，普通片剂：外观，崩解度，脆碎度，重量差异，溶出度包衣片剂：外观(颜色，光滑度)，重量差异，溶出度速释片剂(分散片，口腔崩解片):缓慢分散均匀性，控释片剂：释放度(0级，Higuchi，1级)肠溶片pH1.2不崩解。PH6.8完全崩解咀嚼片：硬度(适中)和口感(清凉感，无砂砾感)泡腾片：碳酸氢钠(发泡量，5分钟崩解)含片：崩解时限(10分钟内未完全崩解)、2020/6/10、5、2020/6/10、6、基本生产工艺、原料预处理、制粒干燥、湿法制粒、干法制粒、一步/喷雾制粒、熔融制粒、压片、普通、高速压片、直接压片、多层压片、包衣、糖衣缺点：多品种生产，对CIP要求高，生产工艺符合GMP，进料系统，配药系统，制粒系统，管道/容器，真空进料，干燥和制粒系统，粘合剂泵送，混合系统，压片系统，包装系统，分级/高级制粒，2020/6/10，8，2，处方设计思路分析，(1)普通片剂1。性质稳定，可塑性好：淀粉(玉米淀粉、预胶化淀粉)、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠2。稳定性和疏水性差：稳定剂(酸、抗氧化剂)、乳糖、纤维素(左旋羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素)3。不溶性药物：纤维素崩解剂(左旋羟丙基纤维素、聚维酮、聚维酮-10)、增溶剂(K12、Tween80)4。大剂量和小剂量：片剂的重量(大、小和大)不同，2020/6/10，9，处方比例和比例，主要药物填充剂(60-80%)，崩解剂(必要时加入，5-10%)，稳定剂，调味剂粘合剂(淀粉浆5-20%，羟丙甲基纤维素2-4%，羧甲基纤维素2-5%，聚二乙烯酮2-10%)，崩解剂(加入，小于5%)润滑剂：滑石粉3%，MS0.5%，预胶化淀粉聚乙二醇，2020/6/6 润滑剂、压力)崩解时限：机理(毛细管、膨胀、产气)、水溶性药物增加孔隙率、不溶性药物增加膨胀(崩解剂)和增溶作用。 溶解：一次崩解和二次溶解。增加左旋羟丙基纤维素、表面活性剂和主药的微粉化可以促进二次崩解和溶出。减少胶束形成(直链淀粉、玉米淀粉、糊精等。)，2020/6/10，11，(2)缓控释片、骨架片、膜控片、渗透泵片骨架片1。亲水性水凝胶骨架片：高粘度HMPC主药湿法制粒(干法制粒，直接压片)2。溶骨架片：生物可降解材料(硬脂酸、十八醇)主药熔融制粒(或湿法制粒)3。不溶性骨架片：乳油、丙烯酸树脂主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂的形式加入，2020/6/10，12，设计及解决思路，释放度1。缓慢：凝胶片剂HMPC粘度过大，制粒时间过长；高压。不溶性片剂的主药溶解性差(需要增溶或加入造孔剂)；溶出片压力太高。2.速度太快：凝胶片剂粘度小，主药颗粒未被骨架完全包裹；不溶性骨架片有许多孔(亲水材料)；压力小3。不均匀：制粒不充分，粒度不均匀，片剂堵塞，片剂差异差，2020/6/10，13，(3)速释片，分散片：3分钟内崩解；口腔崩解片：60秒口感：粉末包衣、环糊精包合、调味剂(阿斯巴甜、谷氨酸钠)干法制粒、直接压片超崩解剂：膨润剂、交联PVP、交联羧甲基纤维素防潮包装、2020/6/10、14、设计和解决思路。水分控制：环境温度和湿度，原料和辅料的干燥粒度控制(如8%水分的微晶纤维素):粒度均匀的改进工艺，优选在20-40目1的普通压片设备中生产。原料造粒、辅料造粒和干燥2。原料和辅料的粒度均匀。等稀释法，2020/6/10，15，3。生产工艺技术要点：(1)粉碎筛分生产工艺的原料预处理包括粉碎和筛分。目的破坏晶型(脆性)，增加表面积(溶解)，降低粒度(均匀性)。破碎设备：冲击破碎机、球磨机、气流破碎机筛分设备：手动筛、振动筛、2020/6/10、16、球磨机，依靠冲击物料在圆筒内从一定高度抛物线下落，物料、球和壁之间的研磨和滚动作用实现破碎。2020/6/10，17，万能磨粉机，通过冲击和分裂(旋转锤，钢齿)粉碎物料，2020/6/10，18，卧式盘式气流粉碎机，压缩空气通过喷嘴将压力能转化为速度能，并产生高速气流，使通过进料喷射器粉碎室的粉状物料颗粒相互猛烈碰撞，与粉碎室表面摩擦碰撞，从而达到超细粉碎的目的。2020/6/10，19，流化床气流粉碎机，2020/6/10，20，高效振动筛分机，2020/6/10，21，技术要点，要求上游供应商(原材料)满足粒度要求，这可以避免后续的交叉粉尘污染，超过100目(质量协议)。特殊材料的处理：易熔化的原料采用水冷(硬脂酸)和高速气流粉碎机；贵重和超细粉末球磨机。筛分：人工筛分、微量物料分散(等稀释法)、振动筛、物料除杂、颗粒分级过程监控点：细度(100目以上)、异物(目测无黑点)、重量。2020/6/10，22，(2)制粒、干燥、完全混合、制粒：将原料和辅料与粘合剂混合以产生具有一定粒度的颗粒的过程。将颗粒压片，装入硬胶囊，直接装袋成颗粒。制粒目的：消除粉末间的空气，提高压片原料的流动性和压缩性，消除相对密度差异大的原辅料分层，减少压片过程中的细粉飞扬，2020/6/10，23，分级湿法制粒：物料粘结剂-湿法制粒-干法制粒：热敏性物料-卷成薄片-粉碎制粒一步制粒：物料流化粘结剂雾滴-干燥-制粒喷雾制粒：垫，2020/6/10，25，技术要点：混合：干粉混合10 ，粘合剂添加10 以上，卷成波浪状，握成球，不粘手，两指可轻轻开裂。造粒：筛网10-16目，16目表示板重小于0.1g，12目表示板重大于0.3g。尼龙筛网，镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒硬度质量控制要点(手摇):颗粒大小、黑点(油点)、水分(快速测湿、紧实成球、松散分散)、2020/6/10、26、2。高速湿法制粒、搅拌桨、切割桨、2020/6/10、27、高速湿法制粒、搅拌(低速、高速)-混合、切割(低速、高速)-制粒：快速(2-5分钟)、均匀、牢固和封闭的操作：真空进料、泵送液体和通过管道排放到真空干燥器的终点控制：时间法、电流值法和经验手感法。技术要点：混粉：高速搅拌。制粒：低速切割清洗锅壁：避免重复制粒、结块、分批加入，加入冷浆，从锅内加入沙状颗粒(高端辅料)和小块状颗粒(老三样)。高质量颗粒的正态分布为20-80目，2020/6/10，28，3。沸腾(流化)干燥：1、2020/6/10，29，过滤后的热空气通过底部滤网进入。与干燥物料接触，湿空气(水分)通过过滤袋过滤排出，整个干燥机形成负压，物料处于沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。技术要点：滤袋完整性、气室密封性、进气温度、物料温度和出气口温度、低温干燥(冷风5分钟、低温干燥和空冷5分钟)终点判断：干燥时间法、水分法、出气口温度法、2020/6/10、30、4。一步制粒，上筒体，除尘装置，中筒体，膨胀室，下筒体锥形料罐，2020/6/10，31，流化床制粒三种方式，普通流化床制粒涂布机采用A顶喷法，Wurster气流悬浮塔采用B底喷法，旋转流化床涂布机/造粒机采用C切喷法，2020/6/10，32，由上筒体、中筒体和下筒体组成，其中上筒体设有收集和下筒体为锥形料罐，罐壁有一定角度，保证物料的强流化状态；中间圆筒是一个膨胀室，它比槽大得多，流态化较弱。由于重力和向上的气流，物料在料罐和膨胀室中往复运动，颗粒悬浮在热的干燥空气中，因此被均匀加热，干燥速度快。喷嘴：膨胀室具有多个喷嘴开口，以调节喷嘴高度、喷射效果、雾化区域(材料运动密集区域的扇形区域)、喷嘴堵塞(保护区域、空气帽)、2020/6/10、33。喷嘴：首先，调整雾化效果、扇形范围、流速、喷雾压力、泵频率、喷枪高度，并用水微调风门的大小。粘合剂：淀粉浆5-8%，HPMC(2%)混合浆，聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液(5-10%)，糖浆(1.28，60%)预成型颗粒：先湿法制粒成松散细颗粒，在一步制粒机中干燥，然后喷雾，可进一步提高制粒生产效率和制粒速度。随时观察流化状态、颗粒速度和参数的及时调整。高质量颗粒率在20至80目之间，并且是正态分布的。一步造粒的技术要点是2020/6/10、34、1。热空气通过顶部分配器2以螺旋形均匀地进入干燥室。料液(料粘合剂液)通过顶部高速离心雾化器喷成极细的液滴，并与平行流的热空气接触，在很短的时间内干燥成品。成品从干燥塔和旋风分离器的底部连续输出，废气由引风机排出。5。喷雾造粒，2020/6/10，35，技术要点，含水量(50-60%)甚至90%，几秒钟内干燥的液滴大小应均匀，否则小颗粒会过度干燥和变质，这特别适合冷却后应淬火以形成多个胶体晶核(以防止药物沉淀和结晶)。造粒温度应合适：最好为40-45，软材料不粘手，机器快速摇动，颗粒在热时手工造粒。颗粒应在低温(15)下完全干燥，否则释放速率太快，应在冷却后加入质谱，否则易于熔化和压片。2020/6/10，38，7。干法制粒，2020/6/10，39。对于湿热敏感药物，干法制粒(将药物和辅料混合(脱气)成片剂和块状，粉碎成颗粒，压片，加入润滑剂，否则易粘连，造成反复压缩，影响质量)。产量小(100公斤)，比上年增加300-400公斤(小块)。辅料选择高(粘附性和亲水性)、干法成型机理：结晶水、可塑性和表面能转换在国外工艺中应用广泛，但在国内应用较少(原因：成本、产量和辅料稳定性)、干法造粒、2020/6/10、40、大规模方法：该方法实际上是干法造粒的一种，用于返工和偏差处理。直接压片：药物用量大，晶型压缩性和流动性好，阿司匹林和VC用量小，辅料压缩性和流动性好：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、高效液相色谱、左旋羟丙基纤维素、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用较多，2020/6/10，41，制粒，摇床制粒：传统快速制粒机：高效，快速，破碎力强，无黑点不锈钢筛网：1.5毫米-3.0毫米为少量次，封闭式操作，2020/6/10，42，全混合，干颗粒(粉)与附加辅料混合形成质量均匀的颗粒。一般混合意味着更均匀的颗粒速率(每小批)和更均匀的含量(rsd5%)。用于均匀分散附加材料(崩解剂、润滑剂和调味剂)的通用设备：v型、多维(ii、iii)和双锥混合器。一般混合机制：对流，扩散和剪切，2020/6/10，43，v型，2d，3d，双锥，多向，双锥，2020/6/10，44，一般混合的主要技术要点。微量辅料：等量加入分散后加入少量辅料(K12，液体石蜡):加入桶中，切掉，中间加入，混合10-30分钟；崩解和溶解是敏感的。总混合时间(添加质谱)应该很短，为2-5分钟。或用亲水性辅料和质谱预混体积：总体积(保留交流空间)的60%-70%，按药物密度0.5计算，0.50.6V=允许混合量(公斤)。转速：转速(验证过的转速)合适，多速低，2020/6/10，45，制粒和总混质量控制点，均匀度：粉末混合()，制粒混合()，总混()。对于均匀性品种，建议采用高速湿法制粒。必要时，溶剂法流动性：颗粒堆积密度，水分含量，颗粒速度物料温度：共晶(单独造粒，低温干燥)冷风出锅的重要性：粘性冲洗，黑色杂质点的收敛性冲洗：制粒机，进气系统，制粒机，总混合机，容器桶，管道粘合剂：淀粉浆(温度，浓度冲洗法)，纤维素(充分溶胀，搅拌分散，浓度)，树脂或乳油(24小时溶胀)，2020/6/10，46，(3)压片，单冲击压片机：研发， 旋转式低速压片机专用多层压片机和多层压片机高速压片机的试制，用于包装片状(滴丸片层)成型片剂(环式、胶囊式)，多冲双向压片，2020/6/10，47，单冲压片机篮式压片机，单向压片，仅上冲压制，下冲不动，上冲，下冲，2020/6/10，48，2020/6/10， 高速压片机的结构特点，生产中的65孔高速压片机，2020/6/10，54，高速压片机，强制给料机，圆盘，2020/6/10，55，高速压片机控制系统的参数设置，