从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗课件

IV标准角度分析肠易激综合征的药物治疗现状,讨论的问题,罗马IV对IBS诊断标准的修订及其意义根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略,功能性肠病（FBD）,Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC),Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology2016,肠易激综合征(IBS)是临床常见的功能性肠道疾病,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，2008，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88。,IBS的罗马IV诊断标准,LacyBEetal.Gastroenterology,2016;150:13931407.,反复发作的腹痛，过去3个月内每周发作至少1天,伴有以下两项或两项以上：与排便有关发作伴随排便频率的改变发作伴随大便性状的改变在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状必须符合诊断标准,腹痛与腹部不适,疼痛,不痛,不适?,腹部不适的含义是什么?,腹部不适=腹痛?,只是性质与程度的差异?,腹部不适不同文化背景理解不同容易造成混乱非特异性,Spiegelet.al.AlPharmTher2010,123例IBS患者调查:腹部不适腹痛,腹部不适=腹胀/腹部膨隆,饱胀,肠鸣排便不尽感,排便急迫,腹部不适的含义是什么?,RomeIII及RomeIV标准诊断IBS的差异,Palssonetal.DDW2016,IBSprevalence(%),0,2,4,6,8,10,12,14,RomeIV,RomeIII,11.1,5.8,(N=3600UK,USandCanada),Palssonetal.DDW2016,IBSprevalence(%),0,2,4,6,8,10,12,14,RomeIV,RomeIII,11.1,5.8,(N=3600UK,USandCanada),?,FCFDrFAB/DUFBD,RomeIII及RomeIV标准诊断IBS的差异,IBSRomeIV分型,%BMhardorlumpy,%BMlooseorwatery,0,25,50,75,100,0,25,50,75,100,IBS-U,IBS-C,IBS-M,IBS-D,Bristoltypes1or2,1and2,Bristoltypes6or7,Type1,Type2,Type3,Type4,Type5,Type6,Type7,plus,6and7,IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U),Basedonlyondayswithabnormalbowelhabits,Atleast4daysofabnormalbowelhabits/month,Offmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalities,Forclinicaltrials,subtypingbasedon2weeksdailydiarydataisrecommended,RomeIII,RomeIV,100,90,60,50,40,30,20,10,80,70,0,17%,21%,60%,2%,28%,34%,33%,5%,IBS-C,IBS-D,IBS-M,IBS-U,罗马IV对罗马IIIIBS分型的影响,Palssonetal.DDW2016,罗马III对IBS诊断,罗马IV对IBS诊断,IBS常与FC及FD重叠,Fordetal.AlimentPharmacolTher2013,功能性便秘N=513,IBS-CN=173,10518.1%,6811.7%,40870.2%,功能性腹泻N=615,IBS-DN=380,21527.6%,16521.1%,40051.3%,FBDs为一组疾病相互重叠,腹胀,便秘,腹泻,腹痛,腹部膨胀,IBS,M,C,D,FC,FDr,Mearin24(5):487-495,低FODMAP饮食改善IBS症状,症状改善的患者百分比%,86,49,49,82,61,85,50,87,低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状,HalmosetalGastroenterology2014;146:67-75,腹胀,腹痛,IBS的病理生理与治疗策略-胃肠动力,MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9,解痉剂类药物,解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善IBS症状2011Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显著改善IBS患者腹痛及总体症状一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的IBS患者,JAMAMarch3,2015Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2011;(8):CD003460.)71,解痉剂类药物,抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷双环胺东莨菪碱西托溴胺奥替溴铵直接平滑肌松弛剂美贝维林薄荷油钙通道阻断剂奥替溴铵匹维溴铵速激肽拮抗剂奥替溴铵,奥替溴铵：同时具有三重作用机制,拮抗NK2受体,降低内脏高敏感性,阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌,抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子,JakubRychter,FranciscoEspn,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2014,Vol.7(4)156-166,奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改善肠道动力异常及降低肠道敏感性,奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值,最大耐受压力（Hgmm）,最大耐受体积（mL）,CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2001Jan-Dec;95(1-6):153-6.,15例IBS患者，接受奥替溴铵40mgtid口服7天,AlimentPharmacolTher2001;15:355-361,Favourplacebo,Favourtreatment,1,解痉剂治疗IBS荟萃分析,治疗IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸环化酶C激动剂鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂Elobixibat（研发中）-回肠胆汁酸转运抑制剂普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂治疗IBS-D阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）-5TH3受体拮抗剂雷莫司琼（Ramosetron）-选择性5TH3受体拮抗洛哌丁胺（Loperamide）-阿片受体阻滞剂阿片受体药物,用于治疗IBS的胃肠动力药,利那洛肽（Linaclotide）,利那洛肽被FDA及EMA批准用于IBS-C的治疗利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌及传送在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用,FDA标准的IBS-C终点:腹痛下降30%，同一周内相比基线CSBM1次或1次以上，且12周内至少维持6周CSBM:完全自发排便,P0.0001,利那洛肽治疗IBS-C的疗效,RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24,利那洛肽组（n405）290ug，1次/日12w安慰剂组n395,利那洛肽：增加IBS-C排便次数,RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24,排便次数改变,利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状,RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24,腹痛加重几率,鲁比前列酮（Lubiprostone）,鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌还可通过前列腺E1受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快肠内容物的传送，缓解便秘症状,DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome-resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41,鲁比前列酮改善IBS-C各种症状,DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome-resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41,相对基线的平均改变值,阿洛司琼（Alosetron）,体内95的5羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动及内脏敏感性调节；阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，2000年获批用于IBS-D的治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等IBS症状；后因缺血性结肠炎广受争议；2002重新获批用于中重度IBS或其他药物治疗无效的IBS患者（剂量0.5mg）上市后评估（28084例患者）：缺血性结肠炎发生率为1.03/1000病人.年；无致死病例,阿洛司琼治疗IBS-D的疗效,IBS的病理生理与治疗策略-肠道微生物,MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9,益生菌/抗生素制剂治疗IBS疗效,益生菌23个随机对照临床试验，2575例病例汇总结果显示：益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）NNT7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6个RCT试验，1916例病例汇总分析结果：利福昔明(n=1805)的疗效显著优于安慰剂，RR=0.84(95%CI0.780.90)NNT=9(95%CI612.5),FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2014;109(suppl1):S2-S26.)59,Rifaximin治疗IBS,NEnglJMed2011;364:22-32.,Rifaximin治疗IBS,NEnglJMed2011;364:22-32.,利福昔明（Rifaximin）,广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收获FDA批准（2015），用于治疗IBS-D剂量：400mgbid-550mgtid治疗2周后，可显著改善IBS的各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周安全性高，不良反应与安慰剂相当,PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2011Jan6;364(1):22-32.,IBS的病理生理与治疗策略-炎症/免疫,MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9,美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当,BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2016;65:8290.,美沙拉嗪800mgtid12周n185,美沙拉嗪降低IBS炎症级别,类胰蛋白酶,*,Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2009;30:245-252,蛋白水解酶活性,Andrewsetal.,Gastroenterology2008(Abstr.),*,酮替芬（肥大细胞稳定剂）改善内脏高敏感性及IBS腹痛,直肠不适的阈值内脏高敏感性IBS患者,*,P=0.015vsbaseline,IBS严重腹痛的患者比例,P=0.031vsbaseline,*,Klookeretal.Gut2010;59:1213-21,相比安慰剂，酮替芬还可改善生活质量但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?),饮食习惯FODMAP乳糖不耐受,食物消化吸收肠道细菌,肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱,肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输-平滑肌痉挛,精神因素紧张、焦虑、抑郁神经因素痛觉敏感性增高,脑肠轴,IBS的病理生理与治疗策略精神心理,MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-9,抗抑郁制剂,对中重度IBS病人，缓解腹痛、改善胃肠动力