抗心律失常药56802PPT课件

第一节抗心律失常药,第四章心血管系统药理,正常心律：窦性心律(频率：60100次/分)规则(每2个心动周期间隔时间均等),心律失常arrhythmia：异于正常过快或过慢或不规则（心肌兴奋冲动形成异常和/冲动传导异常）,心律失常分类,缓慢型：窦性心动过缓，房室传导阻滞；异丙肾上腺素或阿托品治疗,快速型：,房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室颤,外,内,Na+,Cl-,A-,K+,K+,K+,A-,K+,Cl-,Cl-,Cl-,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,K+,A-,A-,A-,普通细胞（非自律性细胞，工作细胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌细胞（自律细胞），包括窦房结、房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维,心肌细胞分类,K+,静息膜电位(restingmembranepotential),Cl-,心肌细胞动作电位(actionpotential,AP),离子通道开放，阳离子内流去极阳离子外流复极,去极,0,+30,mv,-90,-70,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4相：Na+-K+ATPase,4相,0相：,大量Na+内流,0,+30,2相：IkK+外流，Ca+、Na+内流,3相：Ik大量K+外流,mv,-90,1相：ItoK+短暂外流,-70,APD,自律细胞的自律性,自律细胞4相不稳定自动缓慢去极化。,自律细胞4相复极完毕所达到的最大膜电位：最大舒张期电位（MDP）,非自律细胞,自律细胞,SA/AV结,一、心肌细胞膜电位静息电位（RP）极化：膜内较膜外负90mv(心室肌、蒲氏纤维)动作电位（actionpotential,AP）先除极后复极0相（快速除极）Na+内流1相（快速复极初期）K+短暂外流2相（缓慢复极）Ca2+、Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）K+外流4相（静息期）,非自律细胞静息电位,自律细胞4相坡度（斜率）,最大舒张期电位（MDP）,Na+外流，K+内流恢复原来极化状态,正常心肌电生理,离子通道Na+、Ca2+、K+通道,二、快反应细胞慢反应细胞心房肌、心室肌、蒲氏纤维窦房结、房室结、病变心肌,膜电位大（-80-95mV）小（-50-70mV）0相快Na+内流为主慢Ca+内流去极快去极慢传导快(0.44.0m/s)慢(0.020.05m/s)4相Na+内流Ca+内流K+外流K+外流,三、膜反应性(membraneresponsiveness)和传导速度膜反应性：不同的膜电位受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。,绝对不应期ARP：0相-55mv，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。有效不应期ERP：0相-60mv,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的AP。相对不应期RRP：过了有效不应期，强刺激可产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称过早搏动。,四、不应期refractoryperiod与兴奋性,1,2,3,0,ARP,ERP,RRP,APD,0,20,-20,-40,-60,-80,-100,0相Na+内流0相去极速率传导2相Ca2+内流心肌收缩力3相K+外流复极减慢APDERPMDP4相Na+内流4相坡度（斜率）自律性4相Ca2+内流4相K+外流,各时相离子（K+、Na+、Ca+）的变化与心肌的自律性、传导性、心肌收缩力、有效不应期（ERP）及动作电位时程（APD）的关系：,三种因素决定自律性高低：1.4相舒张期自动去极化的速度（即4相坡度）2.最大舒张电位（MDP）的大小3.阈电位（TP）水平的高低4相坡度（变陡）MDP变小（负值减少）自律性升高TP水平下移（负值增大）,二、心律失常发生的机制,自律性或异常：交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速窦性心动过速窦房结功能或潜在起搏点自律性：异位起搏点冲动的形成早搏非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位-60mV时，亦能出现自律性异常,（一）冲动形成异常,后去极发生时间机制处理早后去极4相之前Ca2+内流抑Ca2+内流迟后去极4相Ca2+内流抑Ca2+、Na+短暂内流Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动,后去极（afterdepolarization）：在0相去极化以后发生的去极，易引起期前兴奋。触发活动（triggeredactivity）,（1）单向传导阻滞：心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起传导递减。（2）折返激动：冲动经传导通路折回原处而反复运行，引起心律失常。单次折返：期前收缩早博。连续折返：心动过速，扑动或颤动。,（二）冲动传导异常,双向阻滞（奎尼丁）,2,1,1、降低自律性4相Na+内流Ca+内流K+外流3相K+外流而MDP上移阈电位（阻Na+通道）,3、消除折返（一）改变传导性：,加快传导而消除单向阻滞：0相Na+的内流，膜反应性,减慢传导而使单向阻滞变成双向阻滞,Lidocaine，Phenytoinsodium,2、减少后去极与触发活动,抗心律失常药物的作用机理,4相坡度变平,0相Na+的内流，膜反应性Quinidine,1）延长ERP及APD（但延长ERP更显著）APD3相K+的外流复极减慢ERP2）缩短ERP及APD（但缩短APD更显著）APD3相K+的外流复极加快ERP但APDERP所以相对延长ERP3）或使ERP的长短趋向均一,（二）改变ERP及APD：,、阻Na+内流药：根据阻滞钠通道情况又分-IA奎尼丁quinidine-IB利多卡因lidocaine-IC普罗帕酮propafenone,三、抗心律失常药物的分类,Sodiumchannelblockers,一、类药钠通道阻断药（一）A类药物：中度抑制Na+内流奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,奎尼丁（Guinidine）本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体,一、直接作用2、减慢传导抑制快钠通道Na+内流AP振幅0相去极V传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返3、延长ERP抑3相K+外流：APD；抑Na+内流：ERPERPAPD消除折返4、减弱心肌收缩力：2相Ca2+内流二、间接抗胆碱作用心房肌ERP：利于治疗房颤房扑房室传导室率：先用强心苷对抗三、间接抗受体作用：血管扩张，血压下降,奎尼丁药理作用,治疗量:抑4相Na+、Ca+内流,自律性。对正常窦房结：自律性影响不明显；窦房结功能不全时：明显抑制自律性。,1、降低自律性,体内过程口服F为70%80%，30min出现作用，23h作用最强血浆蛋白结合率为80%心肌浓度=10血药浓度肝脏代谢，活性物（三羟奎尼丁）酸性尿中排泄,临床应用广谱，各种快速型心律失常,治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快,不良反应,发生率：1/3，安全范围窄栓塞：窦性复律，收缩力心房附壁栓子脱落金鸡钠反应：胃肠、CNS反应（耳鸣、听力，视力模糊、晕厥等）低血压（阻断受体）其他：药热，血小板，易引起地高辛中毒房室及室内传导阻滞治疗浓度：心室内传导减慢，QRS波延长50%，为中毒，应减量,6.奎尼丁晕厥或猝死：引起严重心动过速型心律失常晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发放冲动所致处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、异丙肾上腺素、乳酸钠,注意,用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心甙苯巴比妥可奎尼丁作用奎尼丁与其他血管舒张药合用可致BP禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒和过敏病人。慎用于心衰及低血压,普鲁卡因胺（Procainamide）【药理作用】：1对心脏的直接作用与奎相似但弱2仅有微弱的抗胆碱作用；3不阻断受体【应用】：1房扑、房颤:疗效不如奎尼丁2对室性心动过速:疗效优于奎尼丁静脉注射或滴注用于抢救危急病例。【不良反应】肝脏中的代谢成分N-乙酰普鲁卡因胺（NAPA）仍有活性，过多NAPA易引起Tdp。久用引起“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。,其它IA类药物,（二）B类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律,电生理特点：1、轻度阻Na+内流,促K+外流2、相对延长ERP3、浦氏纤维对其敏感只对室性心律失常有效（窄谱）,利多卡因（Lidocaine）药理作用1、降低自律性（4相坡度，浦氏纤维自律性）2、改善传导性：细胞外K+低时促K+外流致超极化加快传导消除折返心肌梗死区能减慢传导消除折返高浓度时或细胞外高K+减慢传导3、ERP相对延长,1、选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流，4相坡度自律性2、相对延长ERP3相K+外流，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APDERP，所以相对延长ERP，期前兴奋3、改善病区传导3相K+外流膜电位负值0相去极速率传导消除单向阻滞消除折返高浓度Na+内流0相去极速率传导单向阻滞变双向阻滞消除折返,利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD比值的影响,体内过程首关效应明显口服无效。静注维持1020min，需静滴给药后57h达稳态血药浓度。高效、快效、短效、安全,不良反应1CNS：思睡，头痛，视物模糊，抽搐，呼吸抑制。2大剂量：Bp，窦性停博。3II、III房室传导阻滞禁用,临床应用室性心律失常。（房性无效）急性心肌梗塞伴发的室性心律失常的首选药。,苯妥英钠（PhenytoinSodium）,作用特点：1.对心肌作用类似lidocaine2.与强心苷竞争Na+-K+ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极及触发活动（对抗强心苷中毒所致Arr）3.肝药酶诱导剂，加速强心苷的代谢。应用：主要用于强心苷类药物中毒所致的心律失常也可用于麻醉、心脏病手术后室性心律失常不良反应：见抗癫痫药,细胞膜,-90mv,钠钾泵,Na+,K+,美西律（Mexiletine）,1化学结构与利多卡因相似，故其作用与应用均与利多卡因相似2特点：口服有效，常用于维持利多卡因的疗效，对室性心动速型心律失常有效率约5060%较持久（68h），对利多卡因治疗无效者可能有效注意：对重度心衰、心源性休克、缓慢型Arr及心内传导阻滞者忌用,药理作用阻滞Na+通道传导（心房、心室、浦肯野纤维）自律性（浦肯野纤维）ERP（亦阻+通道）阻断受体和Ca2+通道（轻度），,（三）C类药物：重度阻滞Na+通道,氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮,普罗帕酮（Propafenone）（心律平）,1,2,药理作用,阻断心脏1受体阻断Na+通道促进K+外流：APDERP，大剂量则明显延长之（阻断Na+通道,膜稳定作用）,ERP使4相K+外流传导Na+、Ca+内流自律性1-受体阻滞心力心率,二、类药肾上腺素受体阻断药,应用：窦性心动过速首选其它室上性Arr或合并有高血压、心绞痛的患者,普萘洛尔（Propranolol）（心得安）,三、类药延长动作电位时程药,药理作用抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道；阻断、受体1、自律性：窦房结、浦肯野纤维2、传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）3、APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）4、阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量,胺碘酮（Amiodarone）作用特点慢效、长效、广谱,应用1、各种室上性及室性心律失常2、也适用于冠心病引起的心律失常,不良反应1甲状腺功能亢进或低下：发生率约9%因含碘过多（37.2%）之故；碘过敏,2角膜黄色斑：不影响视力，停药可恢复4肝脏损害，间质性肺炎，肺纤维化严重5心律失常或加重心功能不全：iv时较易出现,注意：与、类抗心律失常药合用可引起窦性心动过缓，甚至停搏，房室传导阻滞禁用。,四、类药钙拮抗药,维拉帕米（Verapamil）（戊脉安）（异博定）