β肾上腺素受体对心脏活动调节的影响

肾上腺素受体对心脏活动调节的影响摘要：现研究已发现九种肾上腺素受体亚型：1A、1B、1D、2A、2B、1、2、3、4。肾上腺素受体（-adrenoceptor，AR）介导儿茶酚胺类物质的生理作用。各亚型对心脏活动调节具有不同的影响。关键词：肾上腺素受体、信号通路、偶联蛋白、cAMP、cGMP、一、1-AR、-2AR、-3AR相关信号通路交感神经对心血管功能的调节是通过儿茶酚胺作用于心肌细胞膜上肾上腺素受体得以实现的，在心肌细胞上存在1-AR、-2AR、-3AR，他们对心肌细胞的存活所起的作用不同。心脏1受体激活后与Gs蛋白偶联，通过激活细胞膜上的AC使细胞内cAMP水平升高，Ca内流增加，心肌收缩力增强。以往认为心脏2受体与1受体同样是与Gs蛋白偶联的，通过Gs-AC-cAMP信号途径介导心肌正性变力效应，近来研究发现2受体同时与Gs、Gi蛋白相偶联，Gi通路对Gs通路信号向细胞内的转导发挥屏蔽作用，而使2受体信号转导具有空间局限性，提示了功能性cAMP局域化和由2受体偶联Gi信号转导通路的存在。3受体可介导负性肌力作用，其负性肌力作用能够被百日咳毒素、NO的非特异性阻断剂甲基蓝及以NOS的抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯等阻断，NOS的底物L-精氨酸可逆转阻断剂的作用。此外，3受体激动剂的负性变力效应与NO、cGMP的产生相平行，表明3受体的信号通路可能是通过Gi-NO-cGMP通路转导。二、心脏发生病理变化时肾上腺素能信号转导系统改变的机理心脏处于正常生理状态时，-1AR的正性变时变力作用起主导作用，-2AR、-3AR的作用甚微，但当心脏发生病理变化（如心肌梗死、心衰）或老化时，交感神经激活，最普遍的受体异常是1受体下调，还存在2、3受体上调。1受体下调的机制目前认为主要与衰竭心肌受体蛋白在转录水平发生障碍有关，因发现多种心衰动物和人心肌细胞内1受体mRNA水平降低。与1受体不同，2受体不存在下调。正常情况下心脏3受体含量相对较少，衰竭心肌3受体并不下调反而含量明显增多，其机制尚不清楚。可能是由于-3AR胞内第三环和C端缺乏PKA和ARK的磷酸化位点，使得-3AR可抵制激动剂短期刺激作用导致的脱敏，或抵制激动剂长期刺激导致的下调。此外，激活-3AR所需儿茶酚胺的浓度高于激活-1AR、-2AR所需的浓度；也可能3受体含量增加仅仅是心室受损的结果。心肌细胞的主要信号转导通路之一是AC-cAMP路径，其中cAMP与cGMP在心脏发挥着相反的功能作用，cAMP与心脏功能正相关，cGMP与心脏功能负相关。相关研究表明病变心肌的细胞膜AC活性在基础状态下及鸟苷酸刺激下均降低，cAMP净生成减少约40%。cGMP可激活促进cAMP降解的磷酸二酯酶，使cAMP水平更加下降而增加负性肌力作用。因此，衰竭心肌通过1受体下调使cAMP正性肌力效应明显减弱。目前认为cAMP下降可能有两方面作用：一是心肌收缩力下降，使衰竭心肌功能进一步恶化，二是降低处于能量饥饿状态的心肌能量消耗，保存心肌细胞活力，可能有助于延缓心衰恶化。心肌内cAMP升高可致正性频率和正性肌力作用，儿茶酚胺的正性肌力和频率增加作用是由心肌细胞中的1和2受体介导的，而3受体的作用与其相反。在人的心室肌，3受体与Gi蛋白相偶联，刺激NOS，导致NO产生，细胞内cGMP增加，心肌收缩力降低，衰竭心脏产生的正性肌力作用比非衰竭心脏减少75%。动物实验表明3受体激动剂BRL-37344可使豚鼠左室压、钙离子流均降低，同时发现NOS抑制剂L-N-AME可减弱BRL-37344负性肌力作用，提示3受体产生的负性肌力作用，部分通过钙离子流下降，部分通过NO依赖途径实现的。此外，心脏病变时亦存在受体与Gs蛋白脱偶联，1和2受体都可发生脱偶联现象，3受体不包含受体激酶磷酸化位点，还缺少PKA调节磷酸化的序列，缺乏象1/2受体那样激动剂诱导快速减敏的化学结构，它的激活需要比、2受体激活浓度更高的儿茶酚胺量。因此3受体不易发生脱敏功能活性不会减退。3受体与Gi蛋白偶联，心衰时3受体含量增加，也许可以在某些程度上揭示Gi蛋白的增加。二者的偶联刺激NOS，导致NO产生，细胞内cGMP增加，使心肌收缩力降低。综上所述，心脏病理改变后，受体及相关信号转到通路存在明显改变，主要表现为1受体mRNA和cAMP生成减少，3受体上调，NOS活性增加和cGMP生成增多，2受体表达无改变。三、展望心脏病理变化的发生发展过程中，-1AR、-2AR、-3AR发生改变的相关性有待进一步研究。目前研究较多的是1、2受体。交感神经系统的长期过度激活，1、2受体介导的调节反应消失早，而3受体接到的反应可持续存在于心脏病理改变进展中，3受体所接到的负性肌力作用同1受体脱敏和2受体脱偶联相互协调，发挥作用。随着病理改变程度的不同，3种受体亚型的表达呈现不同的变化趋势。程度越重，1受体减少程度越大，2受体表达在不同程度CHF心肌中无明显差异，3受体基因表达增多。在心脏病变早期，1受体下调、2、3受体上调，而晚期，与1受体和2受体相比，3受体易被儿茶酚胺激活且不易脱敏，再加上3受体和Gi上调，而1和2受体的反应性减弱，此时3受体接到的负性变力作用会进一步加重心室收缩功能异常，最终导致进行性恶化。此研究将对心脏疾病的临床诊疗具有指导性意义。参考文献（1）.孙红、常爱民、张洋、蒋信伟 2肾上腺素受体表达增加对心衰大鼠心肌细胞收缩功能的影响 Chin J Appl physiol 2007,23（4）410-414（2）.孙红、蒋信伟，常爱民，张洋，王影 增加Gi和2AR表达对异丙肾上腺素损伤的大鼠心肌细胞存活的影响 Chin J Appl physiol 2007,23（3）274-277（3）.赵智，吴芹，孙红，张洋，常爱民，王影 中枢交感神经活性抑制对老年大鼠心肌细胞收缩功能的影响 中华老年心血管病杂志2008，10（2）125-127（4）.甄波 刘春峰 心肌细胞肾上腺素受体及其与心功能障碍关系 国际儿科学杂志 2008,35（2），187-189（5）.王贺平 慢性心功能不全大鼠心脏和血淋巴细胞-肾上腺素受体的改变 中国科学 1996 26（8）573-576（6）.李为民 1肾上腺素受体基因多态性与心血管疾病的研究进展 心肺血管病杂志 2007,26（3）185-188（7）.修芸、曹济民 3肾上腺素受体研究进展 J Med Res 2007（36），80-83（8）.李美霞 刘慧荣 3肾上腺素受体在心脏活动调节中的作用 生理学进展 2006，37（1），51-54（9）.杨永健 张鑫 肾上腺素受体信号相关通路参与心功能不全患者心肌重构的机制 心脏杂志 2008,20（1）37-40（10）.