肺癌骨转移的治疗殷咏梅.ppt

肺癌骨转移的诊断和治疗,晚期恶性肿瘤骨转移发生率,乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲状腺癌60%宫颈癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%肾癌20-25%,溶骨性骨转移发病机理1-4,TumorsproducesubstancesthatattractandstimulatetheosteoclastsOsteoclastsbegintobreakdowntheboneWhenthebonebreaksdown,itreleaseschemicalsthathelpthetumorcellsgrowAsthetumorgrows,itcontinuestoproducethesubstancesthatattracttheosteoclasts,Tumorcell,Osteoclast,TGF-,IL-6,PTHrP,prostaglandinE,AdaptedfromMundyGR.Bisphosphonatesascancerdrugs.HospPract.1999;34:81-94.1.MundyGR.Mechanismsofbonemetastasis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.MundyGR.Bisphosphonatesascancerdrugs.HospPract.1999;34:81-94.3.RubensRD,ColemanRE.Bonemetastases.In:AbeloffMD,ArmitageJO,LichterAS,NiederhuberJE,eds.ClinicalOncology.NewYork:ChurchillLivingstone;1995:643-665.4.OrrFW,LeeJ,DuivenvoordenWC,SinghG.Pathophysiologicinteractionsinskeletalmetastasis.Cancer.2000;88:2912-2918.,1,2,3,4,肿瘤骨转移的主要临床症状,骨痛椎体压缩骨折高钙血症脊髓压迫,溶骨性骨并发症,溶骨性骨转移,病理性骨折,骨转移的诊断,1、症状2、生化检查3、X线平片4、骨扫描（骨ECT）5、CT和MRI6、活检,骨转移的治疗手段,全身治疗化疗内分泌治疗骨吸收抑制剂（双膦酸盐）同位素内放射局部治疗姑息性放疗手术,骨转移的治疗目标,缓解临床症状：骨疼痛预防骨相关事件（SRE）改善患者行为能力、提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间,骨相关事件的定义,骨相关事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫；为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术；高钙血症,骨相关事件导致严重后果,1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2005;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.,椎体骨折压迫,肿瘤性骨溶解的治疗,放射治疗化疗内分泌治疗,矫形外科手术止痛药,新型治疗方法破骨细胞抑制剂-双膦酸盐,抑制破骨细胞形成分化成熟和活性，促进其凋亡,骨吸收过程中局部释放,浓集在新矿化的骨质和破骨细胞下,调制成骨细胞和破骨细胞之间信号传递,双膦酸盐的作用机制,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果肺癌骨转移治疗的指南推荐肺癌骨转移药物在临床的应用药物在治疗肺癌骨转移的安全性,肺癌骨转移是常见疾病,REFERENCE1-4,1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.,目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大,LC=肺癌;SREs=骨相关事件;P=紫杉醇;C=卡铂;B=贝伐单抗.,1.DeleaT,etal.Oncology.2004;67:390-396;2.SandlerA,etal.NEnglJMed.2006;14:2542-2550.,肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视,骨相关事件(SREs)显著缩短LC骨转移生存时间,TsuyaA,etal.LungCancer.2007;57:229-232,为缓解骨痛进行的骨放疗和病理性骨折是LC最常见的骨相关事件（SREs）,III期随机肺癌和其他肿瘤骨转移临床研究中对比安慰剂组数据（肺癌占49%）,RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621,目录,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐药物在肺癌骨转移治疗中的应用治疗肺癌骨转移的安全性,国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南,2008年2月发表于肿瘤学年报,肿瘤学年报是欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和日本临床肿瘤学会（JSMO）官方期刊,M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-432,肺癌骨转移患者和逻辑上可以从中获益的患者（如预期存活时间，患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸其他双膦酸盐没推荐,国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南,M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-432,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,主编：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版,唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件治疗骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟）,每34周重复一次（证据级别：推荐级别：B）,注射用双膦酸盐的分类、进展,Ref1:FleischH.Bisphonates:Pharmacologyanduseinthetreatmentoftumor-inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease.Drugs,199:,42:919,博宁在转移性骨肿瘤中的作用,博宁（注射用帕米膦酸二钠）,通用名：帕米膦酸二钠（Pamidronate）结构式：化学名：氨羟丙基双膦酸二钠（Na2ADP-6H2O）,博宁的作用机制,抑制破骨细胞形成抑制破骨细胞移动抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞与骨结合抑制肿瘤细胞,推荐使用剂量,肿瘤骨转移：60-90mg,静脉滴注，1-2次/月多发性骨髓瘤：90mg,静脉滴注，1次/月肿瘤性高钙血症：30-90mg,1次或多次静脉滴注,骨质疏松症：30mg/3个月，静滴，首次60mg或90mg,使用注意事项,溶于不含钙离子的液体中（如生理盐水，或5%葡萄糖注射液）60-90mg溶于500750ml液体里，滴注时间4-6小时在多发性骨髓瘤，推荐滴注不少于6小时严禁一次将药物从静脉推注,不良反应和禁忌,常见：一过性轻度发热38.5度以内,持续一天左右偶见：静脉滴注局部反应，一过性肌肉疼痛，胃肠道症状，低镁血症禁忌症：对双膦酸盐过敏的病人,择泰在肺癌骨肿瘤中的应用,择泰非小细胞肺癌(011研究),唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体肿瘤骨转移的远期疗效和安全性（随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究）,所有患者每日口服维生素D400IU和钙剂500mg根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤进行分层,LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21,P,.0009,.308,既往发生SRE(n=347),既往无SRE(n=156),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,23%,0.688,0.774,风险比（唑来膦酸4mgvs安慰剂）,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,择泰显著降低骨相关事件（SREs）复发风险,与未发生SREs的患者相比，既往发生SREs的患者，发生SREs的风险增加41%，择泰治疗后SREs复发风险降低31%,AdaptedfromHirshV,etal.ClinLungCancer.2004;6(3):170-174.,择泰延缓肺癌骨转移骨相关事件(SREs)发生,SRE风险降低32%P=0.016,RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.BelchA,etal.Presentedat:39thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalOncology;31May-3June2003；Chicago,IL.Abstract3058,100,80,60,40,20,0,0120240360480600时间，天,延长约3个月,n首次SRE中位时间P,择泰4mg257236安慰剂250155,未发生SRE的患者比例，%,0.009,化疗包括紫杉醇和卡铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次,直到疾病进展或ECOG评分下降,N=144IV期NSCLC仅发生骨转移ECOG评分0-1,A组评估：监测基线以及第3、6、9、12疗程的尿NTX,钙,和肌酐建议口腔检查和给予保护措施指导以控制ONJ风险,B组(无骨痛;n=57):仅联合化疗,A组(骨痛;n=87):联合化疗+择泰a,随机分组,ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125(7):1705-1709.,择泰对肺癌骨转移患者的生存期影响研究,生存期,至疾病进展时间,50%,578days,384days,P.001,50%,P.001,265days,150days,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,500,1,000,1,500,2,000,2,500,生存时间，天,择泰+化疗,化疗,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,200,400,600,800,至疾病进展时间，天,择泰+化疗,化疗,择泰显著延长肺癌患者生存期和至疾病进展时间,AdaptedfromZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125(7):1705-1709.,择泰除了改善肺癌患者的生存质量外还有抗癌作用机制,择泰单药或与紫杉醇联合，能显著降低骨转移发生率,LuS,ZhangJ,ZhouZetal.OncolRep.2008;20(3):581-7,使用免疫缺陷的裸鼠肺癌模型评估择泰和紫杉醇的协同抑制骨转移作用，8周临床前研究,天晴依泰,目录,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐药物在肺癌骨转移治疗中的应用药物治疗肺癌骨转移的安全性,LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21,择泰耐受性和安全性与安慰剂相当011研究不良事件发生率,静脉用唑来膦酸的2年肾脏安全性比较,1Hortobagyietal.JCO,vol6,No6,1998;2Theriaultetal.JCO,vol17,No3,1999;3Bodyetal.AnnOnc15:180.2004;4Rosenetal.CancerVol98,No8,2003;5Rosen,Cancer,Inpress;6Saad,JNCI,Inpress,唑来膦酸不良反应流感样症状,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中