胰岛素的临床应用进展参考课件.ppt

Filename/location,胰岛素研究进展1922提取胰岛素，治疗第一位病人1936鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素1946NPH胰岛素1951胰岛素锌混悬液（Lente）1965人工合成结晶牛胰岛素,1972单成份胰岛素1974携带式泵进行开环静脉滴注1980rDNA人胰岛素应用于人类1980埋藏式胰岛素泵1981胰岛素“笔”1990人工合成第1个胰岛素类似物（Humalog）,1,Filename/location,Nobel获得者Banting，Macleod1923生理医学发现胰岛素Cori1947生理医学糖原酶促转化Houssay1947生理医学垂体激素与糖代谢Sanger1958化学氨基酸序列Leloir1970化学糖原形成机制Sutherland1971生理医学发现cAMP及其在糖代谢的作用Yalow1977生理医学放射免疫测定Rodbell1994生理医学发现G蛋白及其与胰岛素细胞内级联反应的关系,2,Filename/location,A链B链891030人苏丝异亮苏猪苏丝异亮丙牛丙丝丙兔苏丝异亮丝狗苏丝异亮丙马苏甘异亮丙羊丙甘丙,不同种属胰岛素一级结构的差异,3,Filename/location,胰岛素纯化方法的进展,重结晶法(1970年以前)含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽标准制剂中胰岛素原含量达10,00020,000ppm(partspermillion)，即百万分之1-2万单峰胰岛素(monopeakinsulin)层析法提纯杂质少于50ppm,4,Filename/location,单组分胰岛素(monocomponentinsulin)离子交换树脂层析法杂质10ppm高纯度胰岛素(highlypurifiedinsulin)凝胶层析加离子交换杂质少于10ppm进一步提纯的单组分胰岛素杂质少于1ppm,单峰胰岛素纯化的进展,5,Filename/location,人胰岛素,化学合成中科院上海生化所：高质量的结晶纯品重组DNA：人工合成人胰岛素先合成编码胰岛素A链，B链的DNA序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等,6,Filename/location,人与动物胰岛素在活性及药效学的差别,药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低不良反应应用人胰岛素后局部过敏反应及脂质萎缩或脂肪肥大发生率较低,7,Filename/location,种类外观作用药理作用(小时)治疗时间(小时)开始高峰持续开始高峰有效时间(小时)普通胰岛素透明短效1/224571/212468半慢胰岛素混浊短效1/22412161/2124810NPH胰岛素混浊中效24612242812681214慢胰岛素混浊中效24612242812681416PZI胰岛素混浊长效46142436+46183672超慢胰岛素混浊长效46182436+468122436,不同剂型胰岛素的作用时间比较,8,Filename/location,影响外源胰岛素的药代学(PK)、生物利用度和生物学作用的因素（一）可被控制的因素A胰岛素类型1短效2中效3长效B不同种类胰岛素的混合C胰岛素来源：牛、猪、人D胰岛素浓度和注射量E注射部位：静脉、肌肉皮下（腹、三角肌、臀、股）F皮下注射技术：深度、针筒、针头、局部按摩G运动H邻近温度I饮食,9,Filename/location,（二）不能被控制的因素A胰岛素吸收率1个体间变动达50%2个体自身每日变动达25%3皮下吸收率取决于血流率。而后者受注射深度、部位、局部按摩、运动、邻近温度、胰岛素物理性状、浓度和剂量影响B胰岛素受体数量和亲和力D胰岛素抗体与血浆胰岛素结合，延长其作用,影响外源胰岛素的药代学(PK)、生物利用度和生物学作用的因素,10,Filename/location,胰岛素的主要生理作用一、CHO代谢A增加葡萄糖利用1促进组织摄取葡萄糖2增加葡萄糖磷酸化3增加糖酵解B减低糖异生C增加糖原储存1增加肝、肌糖原合成2降低糖原分解二、脂肪代谢A增加脂肪合成B减少脂肪分解C降低酮体生成,三、蛋白代谢A增加蛋白合成1增加AA摄取2增加蛋白合成B降低蛋白分解四、核酸代谢A增加核酸合成1提高核酸摄取2提高DNA合成3提高RNA合成B促进细胞分裂C促进细胞某些方面的分化,11,Filename/location,胰岛素治疗的适应症,1型DM2型DM急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等伴发严重的慢性并发症肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药或药物原发失效口服降糖药疗效减弱，药物继发失效糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖尿病的一些遗传性疾病,12,Filename/location,人胰岛素的适应症,由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故未来的趋势，以采用人胰岛素为主需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩或肥大间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠糖尿病、2型糖尿病以用人胰岛素为妥,13,Filename/location,注意事项(1),需增加胰岛素量：高热甲亢肢端肥大症酮症酸中毒严重感染或外伤重大手术孕妇，尤为妊娠中、后期青春期儿童,14,Filename/location,注意事项(2),需减少胰岛素量：胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退老年人(易发生低血糖),15,Filename/location,注意事项(3),联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和球蛋白结合)血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降解改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、GH、肝素、受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁降低血糖：ACEI、溴隐停、酮康唑、锂、茶碱、大量酒精、奥曲肽,16,Filename/location,糖尿病代谢控制目标,血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数（BMI）总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-C,mmol/l%mmHgkg/m2mmol/lmmol/lmmol/l公式计算,空腹:非空腹:,理想4.4-6.14.4-8.01.11.5130/80160/95M27F10.08.0160/95M27F266.04.4,IDFWPR99*：非糖尿病个体该值6.2,17,Filename/location,1型糖尿病的胰岛素治疗模式1型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素终身替代治疗。DCCT的研究结果表明，经胰岛素“强化治疗”，即一日34次胰岛素注射或用胰岛素泵治疗(CSII)，血糖降到正常或接近正常的水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏、神经病变的发生率或延缓发展。,18,Filename/location,开始剂量的估计：每天0.20.4U/Kg体重治疗模式三餐前RI治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血糖仍高三餐前RI+晚餐前NPH：RIRIRI/NPH，如空腹血糖仍未满意控制三短一中或二短二中：RIRIRINPH，或RI/NPHRINPH混合胰岛素（RI/NPH）早晚餐前注射（2/3早餐前，1/3晚餐前）剂量调整每34天调整1次，每次增减26单位每次调整一个种类的胰岛素,19,Filename/location,2型糖尿病胰岛素治疗的模式,OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段白天OHA睡前胰岛素血糖控制无法达标第2阶段停用OHA，每天二次胰岛素血糖控制无法达标第3阶段每天多次胰岛素（MDI）,20,Filename/location,饮食控制及运动治疗,非肥胖的2型糖尿病患者,增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）,失败,失败,成功,成功,成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案,开始胰岛素治疗,21,Filename/location,饮食控制及运动治疗,增加双胍和/或糖苷酶抑制剂,失败,失败,成功,成功,失败,增加磺脲类降糖药,成功,肥胖及超重的2型糖尿病患者,开始胰岛素治疗,22,Filename/location,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者,维持原OHA治疗方案睡前(22:00),NPH(H),0.1u0.2