第三章 外周神经系统药物药理.ppt

第三章外周神经系统药物药理,教学目的：了解传出神经系统常见的递质、受体以及传出神经系统药物的分类；了解传出神经系统效应产生的生化过程及传出神经系统药物的基本作用；掌握常见M、N胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应；掌握常见肾上腺素受体激动药和受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应。课时数：9课时。,1.解剖学分类,（国外）自主神经系统,2.按递质分类胆碱能神经cholinergicnerve去甲肾上腺素能神经noradrenergicnerve,传入神经,传出神经,交感神经,副交感神经,植物神经系统,运动神经系统,周围神经(国内),第一节传出神经药理学概论,一、传出神经系统分类,二、传出神经突触的超微结构,1.神经肌肉接头,2.交感节后纤维末梢与效应器细胞之间的突触,在突触前神经末梢有生物合成的酶系和前体；有特定的贮存地点，当神经冲动到达时能释放；能识别突突触后膜专一受体，发挥生理效应；有特定的失活机制；有外源性的拟似物或拮抗物。目前已确定的神经递质：NA，Adr,Ach,DA,5-HT,GABA,Gly,Glu,Asp,三、神经递质neurotransmitter,1.概念,ThenightbeforeEasterSundayIawoke,turnedonthelight,andjotteddownafewnotesonatinyslipofpaper.ThenIfellasleepagain.ItoccurredtomeatsixoclockinthemorningthatduringthenightIhadwrittendownsomethingmostimportant,butIwasunabletodecipherthescrawl.Thenextnight,atthreeoclock,theideareturned.ItwasthedesignofanexperimenttodeterminewhetherornotthehypothesisofchemicaltransmissionthatIhadutteredseventeenyearsagowascorrectIgotupimmediately,wenttothelaboratory,andperformedasimpleexperimentonafrogheartaccordingtothenocturnaldesign.Theresultsbecamethefundationofthetheoryofchemicaltransmissionofthenervousimpulse.,OttoLoewiexaminedtheautonomicinnervationoftwoisolated,beatingfrogheartsinasimplebutdecisiveexperiment.Inhisownwords:,2.神经递质的生物转化（合成、贮存、释放、代谢）,A.去甲肾上腺素(NAnoradrenalineNEnorepinephrine),合成,n,n,n,贮存,与ATP嗜铬颗粒蛋白结合贮存于Vesicles中,静息期溢流overflow兴奋期胞裂外排exocytosis,再摄取,神经性再摄取(uptake1),Na+K+ATPase膜泵,Mg2+ATPase胺泵,摄取贮存型,非神经性摄取代谢型(uptake2),酶解,消除,释放,B.乙酰胆碱Acetylcholine,Ach,合成,囊泡胞浆比例50%50%浓度150mmol/L2030mmol/L,贮存,古老的外排方式囊泡假说(Vesiclehypothesis)精致的外排方式闸门假说(Membrane-gatehypothesis)囊泡假说闸门假说静息期释放1%99%兴奋期释放30%70%,释放,酶解、扩散、再摄取乙酰胆碱酯酶，AchE，真性胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶，BchE，假性胆碱酯酶,消除,四、受体Receptor,四、受体Receptor,1.突触前调节1）自身调节2）相互调节3）调质受体调节,五、受体调节,2.突触后调节指突触后膜效应器上的受体数量的改变。增加又称增敏Hypersensitivity，即上调Up-regulation；减少又称失敏Desensitivity，即下调Down-regulation。,1.作用于受体药物作用于受体，产生与递质相似作用称受体激动剂agonist或拟似药（拟胆碱药、拟肾上腺素药）;药物作用于受体，产生与递质相反作用称受体阻断剂blocker或对抗药（抗胆碱药、抗肾上腺素药）。(blocker对agonist而言，又称拮抗剂antagonist),3.作用于受体+递质,六、传出神经系统药物的基本作用,七、传出神经系统药物的分类,P46表5-2,第二节作用于胆碱受体的药物,*M胆碱受体激动药*N胆碱受体激动药*抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药*M胆碱受体阻断药*N胆碱受体阻断药,乙酰胆碱acetylcholineAch,一、M胆碱受体激动药,（一）胆碱脂类,分子结构,AchM-R,M-R信号传导,AchN2-R,分子结构,N2-R信号传导,抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）瞳孔括约肌和睫状肌收缩,1.M样作用,激动N1R：,平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升,植物神经节,交感神经节,副交感神经节,节后纤维,NA,节后纤维,Ach,肾上腺髓质嗜铬细胞,Adr,2.N样作用,激动N2R：骨骼肌收缩,毛果芸香碱（匹鲁卡品pilocarpine）,（二）生物碱类,药理作用1)眼：缩瞳,降低眼内压,调节痉挛,)腺体兴奋腺体的-，使分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显。,房水循环：,临床应用,)青光眼,闭角型（急、慢性充血性青光眼）,开角型（慢性单纯性青光眼）,)虹膜炎,)抢救抗胆碱药中毒,局部用药.51.5%滴眼,全身用药0.250.5mg/次SC,注意事项.滴眼后立即压迫内眦，以免药物经鼻泪管流入鼻腔，吸收产生副作用;.全身用药过量中毒可致中枢兴奋，甚至惊阙、抽搐.,二、N胆碱受体激动剂,烟碱(nicotine)：nicotine对N1受体表现出小剂量兴奋神经节，大剂量阻断神经节的“双相作用”。Nicotine对N2受体也有兴奋作用，且有剧毒。无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药or杀昆虫药。,三、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶(cholinesterase多种同功酯酶）,1.可逆性抗胆碱酯酶药新斯的明neostigmine,作用机制,（一）抗胆碱酯酶药（Anticholinesterasedrugs）,药理作用)骨骼肌：兴奋作用强抑制胆碱酯酶，增加突触间隙Ach浓度直接兴奋骨骼肌运动终板上N受体促进运动神经末梢释放Ach2)平滑肌：胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强支气管、心血管、眼、腺体作用较弱,临床应用)重症肌无力myastheniagravis病因：患者血清中有抗胆碱受体的抗体患者受体数目大幅度下调症状：骨骼肌进行性肌无力，运动易疲劳局部性眼睑下垂，咀嚼、吞咽困难全身性四肢无力晚期瘫痪，若涉及到呼吸肌则危及生命治疗：新斯的明（对症治疗)轻者口服1015mg34次天重者0.51.0mg次sc，im免疫抑制剂（对因治疗）,)腹涨气、尿潴留)阵发性室上性心动过速)肌松剂过量中毒非去极化型解救去极化型加重)阿托品中毒,不良反应胆碱能危象,应用：重症肌无力青光眼AD：他克林,诊断,2.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯organophosphate,有机磷酸酯分类：低毒类敌百虫、乐果、马拉硫磷等强毒类敌敌畏剧毒类对硫磷、内吸磷极毒类沙林sarine、塔崩tabun、梭曼soman,化学及毒性作用机制,体内过程及中毒途径,(二)胆碱酯酶复活药-碘解磷定等,解毒机理,临床应用及注意事项1)复活剂对已老化的磷酰化胆碱酯酶解毒疗效差;2)对体内已积聚的Ach无作用，所以必须和受体阻断剂阿托品合用;3)对不同的有机磷酸酯中毒疗效不同;4)禁止与碱性药物合用。,拟胆碱药,直接作用（受体激动剂）,N受体,M受体,神经节（N1）烟碱,骨骼肌（N2）烟碱,乙酰胆碱,毛果芸香碱,间接作用（抗胆碱酯酶药）,易逆性,难逆性,新斯的明等,有机磷酸酯类,胆碱酯酶复活药（碘解磷定等）,四、M胆碱受体阻断药,1.阿托品Atropine药理作用,)抑制腺体分泌)眼：扩瞳升高眼压调节麻痹,)松弛内脏平滑肌(解痉作用）,)心血管系统：心脏：小剂量心率降低（M1R）大剂量心率上升（M2R）血管：大剂量皮肤血管扩张)中枢神经系统：治疗剂量0.5mg作用不明显大剂量15mg中枢有轻度兴奋中毒剂量10mg中枢高度兴奋,临床应用1)解除平滑肌痉挛（胃肠绞痛、泌尿道感染、痛经、胆肾绞痛需和镇痛药合用、遗尿症）2)抑制腺体分泌（全麻或支气管镜检查前、流涎症、盗汗症、消化道溃疡辅助用药）3)眼科扩瞳药（虹膜睫状体炎、眼底检查前用药、验光配镜）4)心血管疾病（心脏复苏、缓慢性心律失常）5)抗休克（感染性中毒性休克）6)解救有机磷酸酯中毒（毒蕈中毒、河豚鱼中毒等）,不良反应及其防治,阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用。一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸等；过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人为80-130mg。误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等，也可出现上述中毒症状。中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。,禁忌症青光眼前列腺肥大溃疡病出血期支气管哮喘高热病人心肌梗塞甲亢,2.山莨菪碱anisodamine（654，654-2）,特点1)不易透过B.B.B，中枢作用弱2)抑制腺体分泌，扩瞳作用仅为阿托品1/101/203)解痉作用的选择性相对较高,临床应用1)胃肠绞痛2)感染中毒性休克,3.东莨菪碱scopolamine特点1)中枢可透过B.B.B，中枢抑制作用较强2)外周抑制腺体分泌，扩瞳作用较阿托品强，解痉、心血管作用较弱,临床应用麻醉前给药中药麻醉防治晕动病震颤麻痹妊娠呕吐、放射病呕吐,1)合成扩瞳药,托吡卡胺,2)合成解痉药,季胺类,叔胺类,选择性M受体亚型阻断药,季铵类叔胺类脂溶性低、口服吸收较差脂溶性高、口服可吸收不易通过B.B.B，中枢作用弱可透过B.B.B，中枢作用强解痉作用强，抑制胃酸分泌解痉作用，抑制胃酸分泌有神经节阻断作用代表药:溴丙胺太林、奥芬溴铵、代表药:双环维林、贝那替秦、格隆溴胺、戊沙溴胺、羟苄利明、黄酮哌酯、地泊溴胺、喷噻溴胺奥昔布宁应用：缓解内脏平滑肌痉挛应用：兼有焦虑症的溃疡病人（消化性溃疡辅助用药）,药物作用特点,解痉药哌仑西平（pirenzepine）,哌仑西平是一选择性M1受体阻断药，可选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌，但对M2、M3受体的阻断作用较弱。,替伦西平为同类药。,机制)与Ach竞争神经节细胞膜上的N1R，干扰Ach与N1R结合)阻断与受体偶联的离子通道,五、胆碱受体阻断药,（一）N1受体阻断药：（神经节阻断药ganglionicblockingdrugs）,美卡拉明、樟磺咪芬,药理作用1)心血管系统交感神经对血管支配占优势，给药后：小动脉扩张、外周阻力下降、BP下降副交感神经对窦房结的控制占优势，给药后：HR轻度加快2)眼副交感神经对睫状肌、虹膜的控制占优势，给药后：扩瞳，调节麻痹3)平滑肌副交感神经支配占优势，给药后：抑制胃肠运动，减少胃肠分泌便秘膀胱平滑肌松弛尿潴留4)腺体副交感神经占优势，给药后：口干、少汗,临床应用,麻醉时控制血压，减少手术区出血主动脉瘤手术：降压有效防止因手术剥离而撕拉组织所造成的交感神经反射，使血压不致明显升高。,（二）N2R阻断药（肌松药skeletalmuscularrelaxants）1.去极化型肌松药,五、胆碱受体阻断药,琥珀胆碱succinylcholine（司可林scoline）,（一）N1受体阻断药：神经节阻断药,)骨骼肌松弛前常出现短暂的不协调肌束颤动;)药物作用时间快、短暂，肌肉松弛较完善，连续用药会产生快速耐受;)抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反而能加强之;)治疗剂量无神经节阻断作用，较大剂量可兴奋神经节。,作用特点,药理作用肌松作用出现顺序：由颈肩胛四肢呼吸肌药物作用：四肢、颈头面部呼吸肌临床应用插管等小手术的麻醉辅助用药。不良反应1)高血钾2)升高眼内压3)肌肉酸痛4)恶性高热,注意事项1)清醒病人禁止使用2)个体差异3)高血钾症4)眼内压高者5)药理性配伍禁忌6)备用人工呼吸肌,2.非去极化型肌松药（nondepolarizingmuscularrelaxants）（竞争性肌松药competitivemuscularrelaxants）筒箭毒碱d-tubocurarine,作用特点）骨骼肌松弛前无肌兴奋现象）同类药物之间作用可以相加）吸入性全麻药、氨基甙类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用）有一定程度的神经节阻断作用及释放组织胺作用）抗胆碱酯酶药可对抗其肌松作用,药理作用及机制1)肌松。作用出现顺序：眼头面部颈部躯干、四肢肋间肌膈肌作用强度：呼吸肌躯干、四肢头面部2)组胺释放作用疹块、支气管哮喘等。3)神经节阻滞作用。,临床应用大手术麻醉的辅助药,泮库铵pancuronium（巴夫龙pavulon）是人工合成的非去极化型甾体类肌松药，无性激素作用。肌松作用是筒箭毒碱56倍。iv后23分钟起效，维持30，不阻断神经节，不释放组织胺，不会引起支气管痉挛。用量小时各系统都很平稳，但具有抗迷走N作用及阻止NE再摄取（拟NE作用），剂量大时可引起心动过速，血压，用药后唾液分泌。对肝肾功能无影响，是近年来临床上使用较多的外科手术肌松辅助药。中毒时可用新斯的明解救。,两类肌松药主要作用比较,M胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱阿托品的合成代用品,N胆碱受体阻断药,阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱,合成扩瞳药、合成解痉药哌仑西平,骨骼肌松弛药,琥珀胆碱筒箭毒碱,受体激动药、受体激动药受体激动药,去甲肾上腺素,肾上腺素多巴胺麻黄碱,异丙肾上腺素,第三节作用于肾上腺素受体药物,1.去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；norepinephrine，NE）,药理作用1)血管：全身血管广泛收缩外周阻力增高舒张压DP上升;冠脉扩张;2)心脏：心肌收缩力增大，心率加快，心输出量增多收缩压SP上升.整体情况下：反射性心率下降,剂量过大引起心律失常.,一、肾上腺素受体激动药,（一）受体激动药,3)血压：小剂量,收缩压SP上升，DP上升不明显脉压差增大;大剂量SP上升，DP上升脉压差减小,4)其它：中枢作用不明显;大剂量肝糖元分解增加血糖增高.,临床应用)神经原性休克早期治疗休克原则：在补足血容量的基础上，根据休克类型和临床表现，合理使用血管活性药物。神经原性休克早期外周小血管扩张血容量扩大回心血量减少血压下降组织血液灌流量下降,NA,收缩,减小,上升,上升,增加,)上消化道出血,)药物中毒性低血压,不良反应、禁忌症,2.间羟胺（阿拉明aramine）药理作用1)主要作用于1-R，对1-R也有较弱作用；2)通过置换作用，促使囊泡释放NA。,优点：1)激动1-R作用较NA弱，较少引起心律失常;2)不易被MAO破坏，作用维持时间较NA长，升压作用可靠;3)激动1-R收缩血管作用较NA弱，较少引起尿少、尿闭;4)可以im，使用方便。,缺点：1)快速耐受；2)最大效应出现较NA慢：im，分起效，1小时达Emax，维持小时。,(二)、受体激动药,1.肾上腺素adrenaline，Adr；epinephrine药理作用1)心脏：激动心肌、窦房结、传导系统1-R心肌收缩力增强，心率加快，传导加速，心输出量增加；兴奋冠脉2-R冠脉扩张增加心肌血液供应2)血管：激动皮肤、粘膜、内脏血管1-R收缩激动骨骼肌、冠脉-R舒张,3)血压：小剂量，1-R激动占优势心收缩力增强，心输出量增加SP上升，DP下降脉压差增大组织器官血液灌注量增加；大剂量，1-R激动占优势血管收缩外周阻力增大SP上升，DP上升；继发性血压下降；,激动肾小球旁器细胞1-R兴奋肾素增多BP上升。,4)平滑肌：激动支气管、胃肠道、膀胱、子宫平滑肌-R平滑肌舒张激动虹膜-R瞳孔开大肌收缩扩瞳5)代谢：血糖升高游离脂肪酸增多,临床应用1)心脏骤停2)过敏性休克3)支气管哮喘急性发作4)局部应用：止血与局麻药配伍不良反应、禁忌症P63,2.多巴胺dopamineDA,作用机制D1-R由Gs介导ACcAMPPKAD2-R由Gi介导ACcAMPPKA,DA-R,D1-R：肾、肠系膜、冠脉,D2-R：交感神经突触前膜,血管扩张,抑制NA释放,药理作用0.52g/Kg/minivD1-R激动血管扩张;510g/Kg/miniv1-R激动兴奋心脏，心肌收缩力增强，心率增大，心输出量增多，SP上升；10g/Kg/miniv1-R激动血管收缩、外周阻力上升、DP上升。,临床应用1)休克（心源性休克、感染性休克、出血性休克等）2)急性肾功能衰竭3)急性心功能不全,不良反应,3.麻黄碱ephedrine药理作用1)直接激动-R、-R2)促进去甲肾上腺素能神经末梢释放NA,临床应用1)各种原因引起的充血性鼻塞（0.51.0%，滴鼻）2)i.m.或皮下（sc）防治硬膜外麻醉和腰麻引起的低血压3)缓解荨麻疹和血管神经性水肿不良反应1)中枢兴奋2)快速耐受,（三）受体激动药,药理作用1)激动心脏1-R：心肌收缩力增强，心率加快，传导加速，心输出量增大SP上升2)激动血管-R：舒张外周阻力下降3)血压：小剂量SP上升，DP下降脉压差增大；大剂量SP下降，DP下降BP下降。,异丙肾上腺素IsoprenalineISO,4)支气管：激动2-R支气管平滑肌舒张抑制过敏介质释放5)代谢：游离脂肪酸增多血糖上升增加组织耗氧量,临床应用1)支气管哮喘急性发作2)房室传导阻滞II度、III度：舌下给药10mg/次，3次/日完全传导阻滞：iv0.10.2mg加于5%葡萄糖液100200ml3)心脏骤停,不良反应1)多见1-R兴奋作用;2)长期舌下给药可损伤牙齿;3)快速耐受;4)心绞痛、心梗、心肌炎、甲亢禁用，糖尿病慎用.,二、肾上腺素受体阻断药,（一）肾上腺素受体阻断药,分类(三类)：,1-R阻断药哌唑嗪,2-R阻断药育亨宾,1-R、2-R阻断药短效类：酚妥拉明长效类：酚苄明,1.短效类（竞争性-R阻断药）,酚妥拉明phentolamine（立其丁rigitine）,药理作用.血管：扩张血管，BP降低.心脏：NA样正性肌力、正性传导、正性心率。.其它：拟胆碱作用拟组胺作用抑制5-HT作用,体内过程,不良反应.体位性低血压.快速心律失常.胃肠道反应,临床应用1.抗休克（P69）2.急性心肌梗塞及急性充血性心力衰竭（急性左心衰）（P69）3.外周血管痉挛性疾病肢端动脉痉挛症（雷诺氏综合症Raynaudsdisease）栓塞性脉管炎（A.V.）冻伤后遗症静脉滴注NA发生外漏4.嗜铬细胞瘤,左心室排血减少,肺静脉淤血,交感张力上升,外周血管收缩，阻力增加,心脏后负荷增大,肺水肿,酚妥拉明,扩张血管阻力减小,心脏后负荷减小,减轻肺水肿,2.