常用降糖药物对心血管系统的影响_郭立新

,常用降糖药物对心血管系统的影响及心血管系统药物对糖脂代谢的影响,卫生部北京医院郭立新,提纲,糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响,中国糖尿病患病率明显升高,中华医学会糖尿病分会2007.6-2008.5,调研涵盖省份,糖尿病视网膜病变,成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍5,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因7,8,80%的糖尿病患者死于心血管事件6,2型糖尿病慢性并发症,1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:111.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.6GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病与心血管疾病：沉重的经济负担,CVD:cardiovasculardiseaseNicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:4826.Copyright2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题,提纲,糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响,关联：心内科-心血管与内分泌科,糖尿病已经成为全球性的公共健康问题血糖控制是减少并发症的主要措施之一糖尿病血管病变高发，糖尿病与心内科联系密切，早期全面控制糖尿病的代谢异常可以减少心血管事件的发生；出现心血管事件后代谢紊乱的控制直接影响患者预后降糖药物的安全性、有效性以及常用心血管药物对糖脂代谢的影响是我们需要关注的问题,糖尿病与心力衰竭,新诊断DM的心血管病发病率达25或以上糖尿病人群的心血管病发病率高达50，因心血管病死亡者65左右在心衰患者中，糖调节受损发生率达43bA1c每升高1，心衰发生的危险可增加815心衰患者的糖尿病发病率达20，糖尿病合并心衰的发生率明显高于非糖尿病合并心衰者,2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生,遗传背景比如:胰岛素敏感性胰岛素分泌并发症,:环境因素营养肥胖体力活动过少,年龄,0-15+,15-40+,15-60+,25-70+,胰岛素抵抗高胰岛素血症高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯高血压动脉粥样硬化加速,糖耐量受损,餐后高血糖,空腹血糖升高,死亡,假性正常胰岛素视网膜病变肾病神经病变,低胰岛素血症失明肾衰截肢缺血性心脏病中风,微血管并发症,大血管病变,致残,致残,糖尿病血管疾病的定义/临床后果,与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常,提纲,糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响,13,1AdaptedfromKrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:358411.2AhrenB.ExpertOpinEmergDrugs2008;3:593607.3ToddJF,etal.DiabetMed2007;24:223232.4NattrassM,etal.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309329.5JabbourSandGoldsteinB.IntJClinPract2008;62:12791284.,各种降糖药的主要作用位点,14,常用及新型降糖药物的获益与风险,1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:9103KrentzA,etal.Drugs2008;68:21312162.4BosiE,etal.DiabetesResClinPract2008;82:S102,治疗糖尿病药物与低血糖,急性低血糖时的生理反应,增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰岛素的作用，升高血糖使心血管系统发生相应变化，以利于葡萄糖在体内各种组织间的转运产生一系列预警症状，如饥饿，以迅速纠正低血糖,低血糖患者心脏缺血事件明显增加,美国19例72小时血糖检测研究,DesouzaC,etal.DiabetesCare26:14851489,2003.,*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比,全部事件,胸痛/心梗,心电图异常,发生事件数,N/A,低血糖,无快速波动的正常血糖,高血糖,*,*,联合用药增加不良反应的发生糖尿病患多需要联合用药,39.3%,PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45,联合用药患者比例达到60,WhichonestoPrescribe?,SafeTolerableEffectivePriceSimple,STEPS,药物的安全性是依从性的关键,药物耐受性良好,费用,其它,有效药物,依从性,治疗达标,彰显临床效果,糖尿病合并心血管病的特点,高龄患者多糖尿病病程长冠脉病变多复杂心功能差多种伴发疾病同时合并多种代谢异常肥胖胰岛素抵抗高血压脂代谢异常,合并心血管疾病的糖尿病用药原则,平稳降糖，安全达标，关注降糖效能心血管安全性减少低血糖事件发生与其他药物的相互作用并发症或伴发病的情况,磺酰脲类药物的心血管不良作用,严重低血糖影响心肌缺血预适应（部分药物）体重增加,KATP通道组合,一些磺脲类不为心脏或胰腺KATP通道选择,Pancreas,SFU,SUR2A,Kir6.2,负责K+流动,SFU,SUR1,Kir6.2,68%同源性,KATP通道,磺脲类受体(SUR2A,SUR1)和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺细胞分泌胰岛素的关键,磺脲类药物的其他不良反应,消化系统不良作用血液学反应皮肤损害表现过敏反应,CDS:chronicdiseasescore,二甲双胍对心血管事件的影响,双胍类药物的其他不良反应,心衰患者禁用AMI、ACS等急性应激状态禁用重度OSAHS禁用进行造影检查时停用乳酸酸中毒：死亡率大于50%消化道副反应：最常见，约见于20%病人皮疹/贫血,研究流程,罗格列酮的心血管安全性-RECORD研究,RECORD:心血管住院或心血管死亡,事件率2.8%每年,存在风险的患者,罗格列酮,2220,2086,1981,1883,1795,1720,918,二甲双胍/SU,2227,2101,1995,1895,1798,1697,908,0,2,4,6,10,14,16,18,时间(年),0,1,2,3,4,5,6,12,8,HR0.99(0.85,1.16)p=0.93,罗格列酮321个事件二甲双胍/SU323个事件,RECORD:次要终点,罗格列酮对照组HR(95%CI)p-值(n=2220)(n=2227)死亡全因1361570.86(0.681.08)0.19心血管60710.84(0.591.18)0.32心肌梗死*64561.14(0.801.63)0.47脑卒中*46630.72(0.491.06)0.10心血管死亡,心梗或卒中1541650.93(0.741.15)0.50心力衰竭*61292.10(1.353.27)0.001,*致死性和非致死性,RECORD:罗格列酮心血管安全关于缺血性心脏病史的亚组分析,全因死亡,235,216,88,105,心血管死亡/住院,对照组(n=1838),罗格列酮(n=1837),对照组(n=389),罗格列酮(n=383),无IHD病史,有IHD病史,心力衰竭,不稳定型心绞痛,心血管死亡,心肌梗死,脑卒中,112,93,45,34,47,37,24,23,37,44,19,20,发生事件的人数(n),54,36,9,10,21,44,8,17,14,9,10,15,32,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.DiabetesCare2006;29:581587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,TZD引起的心血管风险水钠潴留、体重增加,加重心衰风险,格列奈类,格列奈类心血管益处可能原因-降低氧化应激；-降低餐后血糖漂移；-继发改善脂代谢；格列奈类的心血管安全性-低血糖，联合用药时严重低血糖；-体重增加；-钾通道的影响？,胰岛素及胰岛素类似物的心血管风险,严重低血糖，诱发心血管事件，尤其与促泌剂联合应用时体重增加，与促泌剂和TZD联合时尤甚心衰风险增加，尤其与噻唑烷二酮类联合应用时,胰岛素强化治疗患者随访时距基线的变化(平均6.1年),*p0.01与基线相比,#p0.01与第一个四分之一随访结果相比,第一个四分之一体重增加,第四个四分之一体重增加,Purnelletal.JAMA1998;280:1406,使用胰岛素的患者体重增加与心血管风险增加有关,(datafromDCCT),TZD与胰岛素联合可增加水钠潴留、心衰的风险,格列酮类与胰岛素联合对细胞具有积极作用可有效改善血脂但可提高水潴留的风险,DiabetesCare31(Suppl.2):S131S135,2008,AHA和ADA联合声明：TZD联合胰岛素治疗是发生心衰的危险因素,DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER1,JANUARY2004：256,胰岛素的心血管系统作用,胰岛素在联系代谢过程和心血管稳态方面具有重要作用在血管内皮细胞，胰岛素介导NO依赖性的血管舒张和ET-1依赖性的血管收缩之间的平衡改善血管内皮细胞功能和胰岛素抵抗，有利于恢复胰岛素介导的血管舒张和收缩作用之间的平衡关系，改进血流动力学和代谢的稳态环境,胰岛素治疗的心血管风险,低血糖体重增加水钠潴留，充血性心力衰竭尤其是与磺脲类、非磺脲类促泌剂、格列酮类合用时,RoleofIncretinsinGlucoseHomeostasis,DPP-4=dipeptidyl-peptidase41.KiefferTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20:876913.2.AhrnB.CurrDiabRep.2003;2:365372.3.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:29292940.4.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18:430441.,Ingestionoffood,BetacellsAlphacells,ReleaseofguthormonesIncretins1,2,Pancreas2,3,Glucose-dependentInsulinfrombetacells(GLP-1andGIP),GlucosedependentGlucagonfromalphacells(GLP-1),GItract,ActiveGLP-1GLP-1Group,N=12(8patientswithdiabetes).LVEF=Leftventricularejectionfunction.SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.,Meters,LVEF(%),6分钟步行距离的变化,0,50,100,150,200,250,300,基线,第五周,左室射血分数的平均变化(%),p.001,p.001,GLP-1,对照,钠葡萄糖转运子2抑制剂,SGLT-2介导了90%以上滤过葡萄糖的重吸收；SGLT-2抑制剂可特异性抑制葡萄糖在肾小管的重吸收，并促进体重下降。临床、期研究显示可降低HbA1c水平和体重（4.51kg及4.30kg）。研究显示尚有降低血压作用。该药总体不良事件发生率与安慰剂相似，低血糖反应少见，可有头痛、多尿、泌尿系感染。新药，心血管及其它方面安全性有待观察,当前联合用药是否存在一定的风险？,双胍,磺脲,格列奈,胰岛素,-糖苷酶抑制剂,TZDs,低血糖的风险增加体重增加,均增加体液潴留，从而增加心脏负荷,提纲,糖尿病的危害糖尿病对心血管系统的影响常用及新型降糖药物对心血管系统的影响常用心血管药物对糖脂代谢的影响,钙拮抗剂,曾有研究显示，硝苯地平可改善伴糖耐量减低的EH患者的糖耐量及IS抵抗,增强其IS敏感性。在糖尿病人群作的短期实验（顿服或短于2W）显示，CCB在一定程度上干扰糖代谢和胰岛素分泌，长期（6m）实验无影响多数学者认为，CCB对糖脂代谢无影响,利尿剂,长期用噻嗪类可引起血糖、HbA1c升高、胰岛素敏感性降低，大剂量利尿剂或与受体阻断剂合用可促进血糖升高，短期用药或袢利尿剂很少引起糖代谢障碍可能与利尿剂所致低血钾有关，低钾可抑制胰岛素释放和外周组织对葡萄糖的利用利尿剂刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，有可能加速糖原分解，有可能加速DN进展利尿剂可使TG升高，TG与葡萄糖竞争进入细胞内，干扰胰岛素与受体结合，加重IR,肾上腺素受体阻滞剂,低血糖期间儿茶酚胺可刺激胰升糖素通路的b-2受体，这些受体被抑制使糖原分解和糖原异生障碍，并可延迟低血糖的恢复。低血糖的特异症状易被掩盖，可延误对低血糖的诊断部分非选择性b-受体阻滞剂有可能使TG、LD