糖尿病及降糖药物

.,糖尿病及降糖药物,.,糖尿病,.,分型：四种类型,1型5%细胞破坏2型90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型23%继发性妊娠期2%妊娠中发生,.,脂毒性与糖毒性作用环节,肝糖输出和,周边组织利用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌,组织对胰岛素反应,高血糖血症,1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯,糖毒性,FFA,脂毒性,.,2型糖尿病的发病机理,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,肝脏,高血糖症,葡萄糖摄取减少,肌肉,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,胰腺,.,2型糖尿病的发病及发展:,.,确诊：三条标准,空腹血糖7.0mmol/L重复一次餐后血糖11.1mmol/L重复一次OGTT2小时血糖11.1mmol/L,.,调节异常（IGR）：糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（IGT）：OGTT2h血糖7.811mmol/L,.,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,.,胰岛素抵抗和心血管危险性,J.DiabetesComplications1998；2：110,.,危险因素和并发症,微血管病变眼睛肾脏神经,大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,.,治疗：血糖目标水平,一般人群70岁者空腹血糖4.46.0mmol/L6.08.0mmol/L餐后血糖4.47.8mmol/L8.010.0mmol/L糖化血红蛋白6.5%7.5%,.,治疗：其他目标水平,血压130/80mmHg体重指数25总胆固醇4.5mmol/LLDL-C2.5mmol/LHDL-C1.1mmol/L,.,国际糖尿病联盟的代谢综合症定义,危险因子腹型肥胖*男女甘油三酯HDL-C男女血压空腹血糖,判定水平腰围90cm80cm150mg/dL(1.7mmol/L)40mg/dL(1.03mmol/L)0.05*p5mmol/L、血PH下降乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适体温不升、低血压、顽固性心动过缓,乳酸酸中毒,.,禁忌症-肾功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)-急、慢性代谢性酸中毒(包括酮症酸中毒)-慢性心功能不全-对盐酸二甲双胍过敏-行肠外碘化造影剂的放射学检查注意-肝功能不全者慎用-避免饮酒-监测肾功能(肌酐清除率)-不推荐在孕妇使用,格华止使用注意事项,.,轻中度尤其是肥胖型2型糖尿病首选磺脲类药物效果不理想,可联用1型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者,可联用对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病(非说明书适应症)减少大血管病变的危险性小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平(10002000mg/天),格华止适应症和临床应用,.,格华止特点,格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重格华止有效剂量应在5002550mg/天，必要时可达2500mg/天格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。,.,临床研究,临床终点和替代终点-临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)发生为研究目的替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标重大的格华止临床研究UKPDS:以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)的作用DPP:以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。,.,UKPDS,英国前瞻性糖尿病研究,ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998,.,第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院(NIDDK)牵头全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究DPP(DiabetesPreventionProgram),NEnglJMed2002;346:393-403,.,分组：第1组：改变生活方式，（低脂，锻炼150分钟/周体重7。第2组：格华止治疗（850mg，一天两次）第3组：对照组，应用安慰剂药片第4组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗,格华止第二个里程碑意义的研究DPP(DiabetesPreventionProgram),NEnglJMed2002;346:393-403,.,DiabetesPreventionProgram,0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,安慰剂(n=1082),二甲双胍(n=1073,P0.001vs安慰剂),糖尿病累积发生率(%),危险性下降二甲双胍：31%生活方式改变：58%,强化生活方式改变(n=1079,P0.001vs安慰剂),NEnglJMed2002;346:393-403,.,44%,31%,11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,2544n=1000,4559n=586,60n=648,转为2型糖尿病患者数(人数/1000人),安慰剂,格华止,6.7,DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM,NEnglJMed2002;346:393-403,.,BMI,DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM,NEnglJMed2002;346:393-403,.,DPP:格华止停用后的疗效,ModifiedonDiabetesCare2003;26:977,.,DPP结论,两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达58%,格华止能降低糖尿病发生危险达31%.格华止更适用于超重及青、中年IGT患者格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠,NEnglJMed2002;346:393-403DiabetesCare2003;26:977,.,“将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步”,-Dr.AllenSpiegelDPP研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任,格华止第二个里程碑意义的研究DPP(DiabetesPreventionProgram),.,竞争销售,针对拜唐苹,.,格华止VS拜糖苹,格华止拜糖苹降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保护有无体重维持或减轻不改变循证医学证据UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP-NIDDMIDF指南中的地位超重、肥胖一线三线非超重、肥胖一线一线价格,.,ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs,AnnInternMed.1999;131:281-303,*近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)*格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,.,拜唐苹联合用药的顺应性极差,UKPDS显示拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61%ADA评价因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高,.,从MeRIA7到MeRIA41荟萃分析：,阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险？,.,MeRIA7荟萃分析,对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7项随机对照试验进行荟萃分析,采用Cox回归模型对心血管指标进行分析,主要终点：1）心血管事件的发病率和死亡率2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂3）不良反应,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.,.,阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响,Cox比例风险模型,0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200.3883,0.480.880.192.050.311.810.361.580.211.450.242.560.160.800.451.36,0.650.620.750.750.550.780.360.79,任一心血管事件心血管死亡卒中/脑血管意外外周血管病变心衰血管再通术心肌梗死心绞痛,P值,95%可信区间,危险系数,心血管事件,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.,.,阿卡波糖是否真的降低糖尿病相关终点事件,？,.,MeRIA41荟萃分析背景（一）,不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重要性并未达成一致,荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会：建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支持,欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会：推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危险,.,MeRIA41荟萃分析,对至少历时12周、使用AGI单药治疗的41项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析,采用Meta-分析方法对已有的41项研究结果进行系统评价和定量统计合并,主要终点：1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡率2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂3）不良反应,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,.,PNSvs安慰剂,糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰,阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响,HolmanRR,etal.DiabetesCare.1999;22(6):960-4,.,阿卡波糖用量超过50mgtid时，降糖效果无改变,阿卡波糖用量（tid）,50mg,100mg,200mg,300mg,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,.,阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性,阿卡波糖用量（tid）,50mg,100mg,200mg,300mg,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,.,阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平无影响,血脂种类,药物影响,甘油三酯,降低0.09mmol/lP0.06,总胆固醇,HDL-C,无影响,无影响,LDL-C,无影响,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,.,MeRIA41荟萃分析结论,阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率,阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常,阿卡波糖用量超过50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应明显增多,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,.,MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观,MeRIA7,MeRIA41,入选试验,41项联合检索权威的生物医学文献数据库,7项包括医药公司内部资料,试验方法,单药和联用其它降糖药,单药治疗,调查偏倚,发表偏倚,无,有,有,无,混杂偏倚,有,无,VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.,.,ADA对各类降糖药物的药理作用评价,药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取磺酰脲类二甲双胍-糖苷酶抑制剂罗格列酮胰岛素,DIABETESCARE2001,24(S1),.,格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药,心血管保护作用,循证医学证据,格华止,UKPDS34,有独立于降糖,糖苷酶抑制剂,不确定,格列酮类,磺脲类,无,待研究,无,格列奈类,待研究,无,口服降糖药,UKPDS33,MeRIA41荟萃分析,.,IGT的干预STOP-NIDDM研究,共9个国家40个研究中心参与评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用,.,阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较,IGT的干预STOP-NIDDM研究,.,格华止对中青年IGT的干预,包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人,.,不同人群IGT的发病机制差异,.,格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低，减少细胞功能衰竭的影响格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制,IGT的干预,.,格华止，有效增加胰岛素敏感性,.,.,.,BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-agonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:tometforminasanalternativetoasulfonylurea,ortoasulfonylureawheremetforminisnottolerated,ortothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Use-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.,IDF全球2型糖尿病指南（2005）,.,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,.,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,.,竞争销售,针对文迪雅(罗格列酮),.,格华止VS文迪雅,格华止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱对餐后血糖无影响大血管保护证据充分不充分体重维持或减轻增加循证医学证据UKPDSDPPPROactiveIDF指南中的地位超重、肥胖一线三线不良反应胃肠道不良反应肝毒性、水肿、心衰等,.,ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs,AnnInternMed.1999;131:281-303,*近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)*格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,.,罗格列酮作用局限,罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出,不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限,.,文迪雅降糖作用差,DFPG(mg/dL),60-70,59-78,38-48,DHbA1C(%),1.5-2.0,1.5-2.0,0.8-1.0,DPPG(mg/dL),90-105,83,NA,ChiassonJ-Letal.AnnInternMed1994;121:928-935LeeAJ.Pharmacotherapy1996;16:327-351.GarberAJetal.AmJMed1997;103:491-497Dataonfile:Bayer;Bristol-MyersSquibb;HoechstMarionRoussel;NovoNordisk;Pfizer;Parke-Davis,磺脲类/瑞格列奈二甲双胍胰岛素增敏剂(药物剂量不同而不同)2000mg/天,.,文迪雅DA回避其对LDL的负面影响,30,10,0,吡格列酮罗格列酮二甲双胍,20,-10,-30,-20,%,LDL-C,HDL-C,TG,Diabetes1999;48(suppl1):A102,.,文迪雅副反应令人担忧,全身性水肿水钠储留、导致心衰可能发生在任何服药的患者，包括健康志愿者,Actosprescribinginformation.Avandiaprescribinginformation.Glucophageprescribinginformation.,.,文迪雅副反应令人担忧（续）,体重增加,10,0,吡格列酮罗格列酮二甲双胍,5,-5,-10,体重较基线水平的改变（磅