农药课件

第八节 农药中毒一、概述,1.农药概念 消灭、控制有害动/植物 调节植物生长 2.分类 用途：杀虫剂、杀鼠剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂 结构：有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、有机氟 毒性：剧毒、高毒、中等毒、低毒 剂型：乳油剂、粉剂、颗粒剂、喷雾剂、熏蒸剂 方式：触杀剂、不育剂、胃毒剂、拒食剂 混配农药,3.接触机会 接触广泛 职业接触 农药生产 出料、分装、检修等 农药使用 配药、喷药、药械检修等 运输、贮存、销售 非职业性接触 食物（包括蔬菜水果）残留 水体土壤污染等 服毒自杀 农业、林业、畜牧、卫生行业的应用,4.危害 急性中毒（后面重点讲解） 慢性危害 蓄积毒性（慢性器官损害） 远期作用 生殖发育毒性/致癌/免疫功能损伤等 环境污染及食物残留 混配农药 毒性相加/协同增强,5.农药管理办法 农药产品登记制度 生产许可制度 经营管理制度 限制使用范围 国家明确不予登记的农药 敌枯双、二溴氯丙烷、普特丹、培福朗、18%蝇毒磷乳粉、六六六和滴滴涕、二溴乙烷、杀虫脒、氟乙酰胺、艾氏剂和狄氏剂、汞制剂、毒鼠强、甘氟,农药的限制使用条件 包括使用的作物、防治对象、施用量、方法、时期以及土壤、气候、条件等 剧毒农药不得用于防治蔬菜、收获前粮食作物、果树病虫害等，严禁用农药涂治皮肤病及其他用途，禁止食用或出售因农药中毒死亡的家畜、家禽 农药毒性分级（表4-1）及其管理 农药毒性分级不同，其应用范围有严格的限制,6.预防农药中毒 关键是加强领导和普及安全用药知识 严格执行农药管理规定 执行法规 农药管理条例及其实施办法、农药安全使用规定、农药合理使用准则、农村农药中毒卫生管理办法（试行）等 农药生产企业的登记、许可制度，农药经营专营制度 禁止、限制使用高毒类农药，发展高效低毒农药 农药标签规定 必须有明确的成分标识、毒性分级和意外急救措施等 限制使用范围,安全使用农药 改进工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏，加强通风排毒，机械包装替代手工包装 专人专车运输，专库专柜存放，不与粮食、日用品等混装，不随意出售剧毒农药 污染地面、包装材料、运输工具用1%碱水、5%石灰乳或10%草木灰水处理 专用容具配药、拌种，正确掌握浓度，杜绝自行混配，指定地点清洗,正确喷洒、防护 集体喷洒注意风向、倒行喷洒 中午高温或大风时停喷 及时清洗皮肤污染 佩戴碱液纱布口罩，肥皂涂抹皮肤 穿长衣裤，塑料围裙、裤套或鞋套 药具维修应戴橡胶手套，严禁用嘴直接吹吸喷头滤网 竖立标志，防止人员、牲畜进入,医疗保健措施 健康监护 针对性（有机磷胆碱酯酶活性） 剔除职业禁忌症 健康指导 每天喷药不超过6h，连续喷药35d，休息12d 其它措施 专业喷洒队伍，减少接触人数，避免农药流失等 农药厂农药中毒预防措施与一般化工企业基本相同,第八节 农药中毒二、有机磷酸酯类农药,一.理化特性 1.基本化学结构与分类 磷酸酯、硫代磷酸酯 磷酰胺、硫代磷酰胺 焦磷酸酯、硫代焦磷酸酯和焦磷酰胺等 2. 结构毒性 R1/R2 C2H5O- CH3O- X 强酸根弱酸根 Z OS,R1 ZPR2 X,3.理化特性 黄色至棕色油状液体 脂溶性 大蒜臭味 对光、热、酸、氧均较稳定 遇碱分解（特例 敌百虫） 氧化剂或生物酶使其氧化 我国目前生产和使用最多,二.毒理 1.吸收 皮肤吸收是职业性中毒的主要途径 胃肠道 呼吸道 2.分布 肝脏含量最高 肾、肺、脾 透过血脑屏障、胎盘屏障,3.代谢 毒性变化 氧化（增毒） 水解（解毒） 肝微粒体 磷酸三酯 对硫磷 氧化酶氧化 对氧磷 水解酶 对硝基酚 马拉硫磷 氧化 马拉氧磷 乐果 氧化 氧化乐果 酰胺酶 乐果酸,种属代谢差异 哺乳动物 羧酸酯酶、酰胺酶等 代谢差异 昆虫 (毒性差异) 对哺乳动物毒性相对安全，对昆虫毒性大(高效杀虫) 迅速代谢，多无明显物质蓄积 代谢酶 P450系统 酯酶A酯酶 水解有机磷酸酯 对氧磷酶 B酯酶 被有机磷酸酯抑制 羧酸酯酶、胆碱酯酶 也可参与代谢并可被诱导,酯酶（硫酯酶、磷酸酶、羧基酯酶-对氧磷酶、羧酸酯酶等） 人群中对氧磷酶存在多态性（7号染色体q21-22基因位点不同，编码此酶55位和192位氨基酸的基因存在ATG/TTG和CAA/CGA多态性） 影响机体对有机磷的易感性和耐受性,4.排出 最终代谢产物（六种二烷基磷酸酯之一）随尿排出,5.毒作用机制 胆碱能毒性 胆碱能外毒性 胆碱能毒性 主要是抑制体内ChE活性，使其失去水解Ach能力，造成Ach在生理部位过量积聚，持续作用于胆碱能神经和受体，引起胆碱能危象（毒蕈碱样、烟碱样、中枢神经症状）等,有机磷农药 Ach ChE 胆碱+乙酸 Ach 胆碱能神经过度兴奋 （包括大部分中枢神经纤维、交感与副交感神经的节前纤维、全部副交感神经的节后纤维、运动神经、小部分交感神经节后纤维，如汗腺分泌神经及横纹肌血管舒张神经等）,胆碱受体分布 毒蕈碱(M)型受体 M1：脑、腺体、胃粘膜 M2：心脏、中枢神经元突触前膜 M3：腺体、平滑肌、脑 烟碱(N)型受体 N1(神经元型)：神经节后神经元胞体上、中枢神经 N2(肌肉型)：运动终板(神经肌肉接头)突触前后膜,毒蕈碱样作用（M样作用） #Ach + M型受体(副交感神经节后纤维支配的效应器) 效应器兴奋 心血管抑制 腺体分泌增加-呼吸道、消化道、汗腺 平滑肌痉挛-呼吸道、消化道、膀胱及子宫 瞳孔缩小 膀胱及子宫收缩，肛门括约肌松弛等,烟碱样作用（N样作用） (交感/副交感神经节的突触后膜) Ach + N型受体(神经肌肉接头的运动终板后膜) 小剂量兴奋，大剂量抑制、麻痹 CNS功能紊乱 中枢性神经递质Ach积聚，作用于CNS M受体、N受体,CNS功能紊乱 中枢性神经递质Ach积聚 作用于CNS的M受体、N受体 使CNS兴奋抑制平衡破坏,两类胆碱酯酶 有机磷中毒时，两类胆碱酯酶都可被抑制 乙酰胆碱酯酶（AchE） 真性胆碱酯酶 神经细胞及幼稚红细胞合成，分布于神经系统及红细胞表面 水解乙酰胆碱，与神经冲动传导过程密切有关 丁酰胆碱酯酶(BuChE) 假性胆碱酯酶 肝脏合成，存在于血清、唾液腺及肝脏 分解丁酰胆碱作用较强，分解丙酰胆碱及乙酰胆碱作用较弱，生理功能不太清楚,生理条件下，AchE 水解Ach 形成Ach- AchE复合物 AchE 两个活性中心-阴离子部位和酶解部位 阴离子部位与Ach中带有阳电荷的氮（N）结合 酶解部位与Ach中的乙酰基中的碳原子（C）结合 复合物解离出胆碱，本身形成乙酰化AchE 乙酰化AchE水解生成醋酸，AchE复原,中毒时，有机磷对ChE的抑制作用 有机磷酸酯结构中有亲电子的磷，也有带正电荷部分，其结构与Ach近似 进入机体后其带正电荷部位与ChE的阴离子部位结合，而亲电子的磷与ChE的酶解部位结合，形成磷酰化胆碱酯酶，失去分解乙酰胆碱的作用 胆碱能神经末梢释放的Ach不能迅速被其周围的ChE水解，造成Ach大量蓄积，作用于器官组织，产生强烈的毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状,抑制速度与有机磷化学结构有关 直接抑制剂 磷酸酯类 间接抑制剂 硫代磷酸酯类 需经活化 作用较慢，持续时间较长 酶老化 指AchE受到有机磷抑制后出现的从可重活化到不能重活化的过程，本质是一种自动催化的脱烷基反应 酶复能剂难以使其恢复活性 酶再生较慢（中毒治疗后3个月内不得接触有机磷） 直接作用于胆碱能受体,胆碱能外毒性 迟发性多发性神经病变（OPIDN） (Organophosphate Induced Delayed Polyneuropathy) 某些有机磷（敌百虫、敌敌畏等）在其急性中毒症状消失后24W出现周围神经及脊髓长束轴索变性及继发脱髓鞘改变,感觉/运动型周围神经病 先下肢远端感觉神经障碍 麻木、疼痛 后运动神经受损 下肢无力，共济失调，肌肉萎缩 远端弛缓性瘫痪(垂足) 逐渐波及肢体近端,发病机制未明 抑制神经病靶酯酶(neruopathy target esterase，NTE) 钙稳态失调（钙离子/钙调蛋白激酶B） 神经-肌电图检查 神经原性损害（中枢-周围远端型轴索病）,中间肌无力综合征 （Intermediate Myasthenia Syndrome，IMS） 乐果、氧乐果等在急性中毒胆碱能危象症状基本消失后与OPIDN前，多在中毒后第27(24)天出现颈肌、上肢肌、颅神经(37对、910对)支配的肌肉及呼吸肌收缩无力、甚至瘫痪为主要特点的症状和体征，但其神志清楚，感觉正常 胆碱能危象消失后24d，呼吸困难、紫绀、声音嘶哑、吞咽困难、眼球活动受限、四肢肌力减退、抬头困难，腱反射消失或减弱,肌电图检查 高频重复刺激周围神经的诱发电位波幅进行性递减 机制不明 神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死、AchE持续抑制、血清K+、氧自由基损伤等,心肌损害 直接作用于心肌 抑制其它酯酶 与毒性相关的其它因素 品种、纯度、剂型、助剂、杂质、侵入途径及人体健康状况等,三.临床表现 1.急性中毒 毒蕈碱样症状 腺体分泌亢进，口鼻、气管、支气管、消化道等处腺体及汗腺分泌亢进，出现多汗、流涎、口鼻分泌物增多及肺水肿等 平滑肌痉挛，气管、支气管、消化道及膀胱逼尿肌痉挛，出现呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及大小便失禁等 瞳孔缩小：动眼神经末梢ACh堆积，虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小（针尖样瞳孔） 心血管抑制 心动过缓、血压偏低及心律失常。前两者常被烟碱样作用所掩盖,烟碱样症状 血压升高及心动过速 运动终板 先兴奋 全身紧束感，动作不灵活、胸部压迫感、肌束震 颤、肌肉痉挛 后抑制 肌无力、肌肉麻痹等,CNS症状 头晕、头痛、乏力、烦躁不安、言语不清、共济失调、意识障碍、昏迷、抽搐、呼吸中枢麻痹死亡 胆碱能神经过度兴奋症状=胆碱能危象 毒蕈碱样症状 胆碱能危象 烟碱样症状 CNS症状,其它 中毒性肝病、急性坏死性胰腺炎、脑水肿等 中毒性心肌损害 IMS、OPIDN 注意：各症状和体征的发病时间和特点,2.慢性中毒 多见于农药厂工人 临床特点 ChE活性明显(脱离接触1周内连续3次都50%) 症状较轻，中毒性神经衰弱样症状为主 少数轻度毒蕈碱样症状 偶尔肌束颤动、瞳孔缩小等 3.致敏作用和皮肤损害,四.诊断GBZ8-2002 职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准 大剂量接触有机磷农药职业史 作业环境检测/皮肤污染检测 临床表现 毒蕈碱样症状 烟碱样症状 CNS症状 实验室检查 全血胆碱酯酶活性降低 诊断意义 毒物分析 肝肾功能、心肌酶、电解质、酸碱、血气分析等 注意混配农药中其它农药中毒的识别,五.处理原则 1.急性中毒 清除毒物 转移/去污染(洗皮 洗胃 洗眼) /利尿 血液灌流,血液灌流,解毒治疗 Ach拮抗剂 阿托品（早期、足量、反复）缓解毒蕈碱样症状 初始剂量：5-20mg/次 用药间隔： 15min 尽快达到阿托品化 毒蕈碱样症状明显好转或轻度“阿托品化”后改用维持量或停药观察,有机磷中毒患者对阿托品的耐受量大大增加，但疗效剂量和其中毒剂量很接近 严密观察阿托品不足及过量的征象 判断依据：支气管痉挛解除及支气管分泌物停止，并 出现口干、皮肤干燥、心率增快,瞳孔大小、颜面潮红和神志变化可供参考，因其可受其它因素影响 特殊情况： 眼部受染，注射足量阿托品后，瞳孔可仍然小 晚期严重中毒病人，由于缺氧瞳孔反而散大 并发肺炎时，肺部罗音可不消失 晚期昏迷病人颜面可不出现潮红 有时中毒后心率很快，用足量阿托品后心率反减慢,长托宁 具有中枢和外周抗毒蕈碱(M受体)作用 具有抗烟碱(N受体)用 对心率、心肌耗氧量无明显影响 药理特点 快速起效 肌肉注射1mg后，2min可在血中检出 0.56h血药浓度达峰值 半衰期10.34h，24h总排泄率94.17% 全面解除中毒症状：中枢神经、胃肠道、呼吸道 不发生心跳加快、瞳孔扩大和谵妄等,酶复能剂 氯磷定、解磷定解除烟碱样症状 0.9%NaCl500ml+氯磷定1.0g静滴 常用剂量：2.0g/d 连续使用3-7d至ChE活力正常 复能效果差异 时间早期应用效果好 对已老化的ChE复能效果差 品种对乐果、敌百虫、敌敌畏等中毒的复能效果差 对二嗪农、谷硫磷无效，且有不良作用 老化酶自身催化的脱烷基反应 从可恢复活性丧失活性 复能剂过量中毒,联合用药 轻度中毒单用阿托品 中/重度中毒两者联用(有协同作用，阿托品应减量) 对症治疗 处理原则同内科 积极防治各种并发症,预防OPIDN和IMS 延长观察时间、避免过早活动 密切随访 对症和支持治疗 IMS治疗 气管插管 呼吸机辅助呼吸 应用氯磷定 1.0g，im，q1h，连用3次； 1.0g，im，q2h，连用3次； 1.0g，im，q4-6h，直至自主呼吸恢复,安置 观察对象 暂时调离12周，复查ChE活性，对症处理 急性中毒 治愈后3个月内不宜接触有机磷农药 OPIDN 调离有机磷作业,2.慢性中毒 脱离接触、对症处理和支持疗法 症状消失，ChE活性恢复正常13月后可安排原工作 屡次发生或病情加重 调离 不用阿托品！,六.预防原则 1.见概述 2.健康监护 ChE活性测定、神经-肌电图检查 3.职业禁忌症 神经系统器质性疾病 明显的肝、肾疾病 明显的呼吸系统疾病 全身性皮肤病 全血胆碱酯酶活性明显低于正常者,第八节 农药中毒三、拟除虫菊酯类农药,一.理化性质 1.杀虫效果 高效、广谱，环境残留低，人畜毒性小 2.农用杀虫剂多为含氰基化合物（II型） 家用卫生杀虫剂多不含氰基（I型） 气雾剂或电烤杀蚊剂 3.常用品种 溴氰菊酯(敌杀死)、氰戊菊酯(速灭杀丁)、氯氰菊酯 4.多为黄色或黄褐色粘稠液体，难溶于水，难挥发，酸性稳定，遇碱易分解 5.与有机磷混配,二.毒理 I型(不含氰基)毒性低型(含氰基)中等毒性 1.吸收 皮肤 呼吸道 消化道 2.代谢 肝 水解、氧化 反式异构体主要发生水解反应 顺式异构体主要发生氧化反应 水解作用可被有机磷抑制 先后或同时应用则协同增强杀虫效果及急性毒性,3.毒理 神经毒性 I型 中毒动物震颤、过度兴奋、共济失调、抽搐和瘫痪等 II型 中毒动物流涎、舞蹈与手足徐动、易激惹兴奋、瘫痪等 机制尚不完全明了 钠离子通道m闸门关闭延缓 与ChE活性抑制无关！,三.临床表现 1.急性中毒 眼、皮肤和粘膜刺激（面部皮肤灼痒感） 全身症状 一般中毒症状 头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐等 神经系统兴奋性异常 面部异常感觉烧灼感、针刺感、蚁走感，出汗后加 重，停止接触数小时后消失 肌束震颤、抽搐（频繁发生，镇静解痉剂疗效差） 意识障碍、昏迷 中毒性肺水肿、呼吸循环衰竭 2.变态反应 枯草热症状 过敏性哮喘,四.诊断 GBZ43-2002 职业性急性拟除虫菊酯中毒诊断标准 神经系统兴奋性异常 尿中拟除虫菊酯原型或代谢产物可作为接触指标 五.处理原则 1.转移 去污染 严密观察 2.对症治疗及支持疗法为主，无特效解毒治疗 防治并发症、控制抽搐（注射安定、巴比妥类） 六.预防 1.见概述 2.职业禁忌症 神经系统器质性疾患、严重皮肤病或过敏性皮肤病,第八节 农药中毒四、氨基甲酸酯类农药,一.理化性质 1.基本结构 氨基甲酸N位上被甲基或其它基团取代形成的酯类 2.R1 甲基-杀虫剂 R1 芳香族基-除草剂 R1 苯并咪唑-杀菌剂 3.多为白色结晶，无特殊气味，蒸气压较低，难溶于水，遇碱易分解 4.常用品种：呋喃丹、西维因、速灭威等,R1 O N C XR2,二.毒理 1.吸收 呼吸道 消化道 皮肤 2.代谢 呋喃丹 水解酚类结合反应解毒 氧化3-羟基呋喃丹 毒性变化不大 与原型毒物相当,3.毒作用机制 胆碱能毒性 毒作用方式与有机磷农药类似，即抑制ChE活性 无需代谢活化，直接与ChE结合，中毒潜伏期短 形成疏松复合物氨基甲酰化胆碱酯酶，病情轻，病 程短，有自行恢复趋向(解离出游离的有活性的酶) 大量接触后仍可导致Ach积聚，引起中毒 麻醉作用、生殖毒性、致畸作用和肾脏损害,三.临床表现 以毒蕈碱样症状明显 病情较轻，多无反复，病程短，恢复较快 全血ChE活性呈轻度下降 少数肌束震颤等烟碱样症状 严重中毒者出现肺水肿、脑水肿、昏迷及呼吸抑制等 其它 接触性皮炎,四.诊断 GBZ52-2002 职业性急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒诊断标准 接触史 临床表现(毒蕈碱样症状为主) 全血ChE活性轻度 五.处理原则 1.转移