第四章 线粒体遗传病.ppt

第四章多基因病,医学遗传学系,本章节重点,线粒体遗传特征线粒体遗传病-Leber遗传性视神经病,1894年，首次发现,1894年，首次发现,1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体),1894年，首次发现,1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体),1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列,1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病,1988年，首次报道mtDNA突变,一、mtDNA的结构特点,线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的细胞器。,1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。,第一节mtDNA的结构和遗传特征,人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。,线粒体的H链是12种多肽链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。,人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤修复系统，mtDNA的突变率较高。,一、mtDNA的结构特征,线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA的细胞器。,1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。,1.mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48个密码子。,2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同,3.mtDNA为母系遗传,4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离,遗传瓶颈,复制分离,二、mtDNA的遗传学特征,5.mtDNA的杂质性与阈值效应,6.mtDNA的突变率和进化率极高,对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。,第二节线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(一)碱基突变,也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)和神经肌病。,1.错义突变,Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。,Leber遗传性视神经病,LHON是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。,11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。,Leber遗传性视神经病(LHON),比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病)(MIM545000)。,2.蛋白质生物合成基因突变,一、线粒体DNA的突变类型,MERRF综合征,MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。MERRF综合征以进行性肌阵挛、小脑共济失调和肌无力为特征。,典型为8344bp处的突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，使蛋白质合成受阻。,mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。,一、线粒体DNA的突变类型,(二)缺失、插入突变,一、线粒体DNA的突变类型,(三)mtDNA拷贝数目突变,18岁前，细胞活动旺盛，线粒体功能强，仅仅当mtDNA突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织所需生物能的阈值，表现临床症状；随着年龄增大，细胞活动趋于稳定并有所下降，线粒体供能降低，个体的mtDNA突变率在较低值时，线粒体产能逐渐接近组织和器官维持正常功能所需生物能的阈值，表现临床症状。这可解释为什么许多mtD