第九章 化学治疗药第23456节.ppt

化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,1.结构及名称：,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide),1)-NH-NH2还原性在AgNO3；Br2的条件下成COOH2)+醛酮腙3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,四、帕司烟肼(Pasiniazid),对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快的病人,具有实用价值将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物含哌嗪显碱性故本品酸度应在pH46.5范围内对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin甲哌利福霉素）结构,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性,作用：t1/2长，2次/1天服药SMZ+TMP=5:1比例抗菌谱广,典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）,结构:,化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide),抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。,抗真菌抗生素合成抗真菌药氮唑类咪唑类三氮唑类非氮唑类,代表药,分类,两性霉素BAmphotericinB,为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大,为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子,氮唑类抗真菌药,益康唑econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑miconazole,伊曲康唑itraconazole,氟康唑fluconazole,三氮唑类药物,合成：P324付克反应LiAlH4选择性还原C=OC-OH,掌握常用药的结构特点P302,三环胺类：金刚烷胺感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林Ribavirin,化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷病毒唑（Virazole）,1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,齐多夫定Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药,开环的核苷类抗病毒药物,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类枸橼酸哌嗪萜类川柬素嘧啶类噻嘧啶,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:母环确定:杂环/芳环-杂环杂环/杂环-N-O-S顺序含多杂原子-杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例,盐酸左旋咪唑,结构,阿苯达唑,名称N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamicacidmethylester,结构,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径,呋喃丙胺,哌嗪吡嗪异喹啉,2.杂环命名,3.名称,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,4.合成,1、Reissert反应,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COClP339,第四步:环合.脱HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究.,喹啉类：奎宁(Quinine)氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine),（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为,新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药P342,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化,3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb临床用H3PO4对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,青蒿素构效关系,内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团引入亲水性基团，抗疟活性减小10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等9位取代基及其立体构型对活性有影响,艾滋病,2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。2001,患者为6200万，死亡2200万；,AIDS,AIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome获得性免疫缺陷综合症,人类免疫缺陷病毒,疾病机理,一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。,药物的研制,吸附逆转录酶(RT)：RNADNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶,逆转录酶抑制剂/齐多夫定AZT,脱氧胸腺嘧啶核苷,AZT的临床用途,在共用针头或性接触后防止HIV感染感染HIV的妊娠妇女在妊娠后的14-34周单用齐多夫定能使病毒传递给后代的几率从26%降至8%贫血、粒细胞减少、恶心、呕吐和疲劳等,司他夫啶Stavudine,2,3-去氢-3-脱氧胸嘧啶核苷,临床用途,适用于对AZT、DDC（扎西他宾）不能耐受的或治疗无效的艾滋病人；肝毒性、贫血、恶心、头晕等；,逆转录酶抑制剂,齐多夫定,拉米夫定,减缓艾滋病进程延长存活期。格兰素公司Combivir,副作用多，贫血、恶心、疲劳、肝病等。,三、多肽类,蛋白酶抑制剂,沙喹那韦Saquinavir,生物利用度较差软明胶胶囊有所改善用于耐齐多夫定的病毒株通常耐受性良好，腹泻、恶心、腹痛,蛋白酶抑制剂,能抑制HIV成熟、感染新细胞；降低患者的病毒荷