第1章 药理学 总论.ppt

11.06.2020,1,第一章总论,第一节概述第二节药物效应动力学（药效学）第三节药物代谢动力学（药动学）第四节影响药物合理应用的因素第五节药物的相关知识第六节常用药物剂型与静脉给药注意事项,11.06.2020,2,第一节概述,相关概念药物学简史护理药物学的研究对象与任务护理药物学的地位与学习方法,11.06.2020,3,药物的定义,药物是指能影响机体的生理、生化功能，并用于预防、治疗、诊断疾病或计划生育的各种化学物质。,11.06.2020,4,药物的分类,按来源分为天然药物人工合成药物基因工程药物,11.06.2020,5,毒物的定义,是指较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。,11.06.2020,6,药物与毒物的区别,无严格的界限，任何药物剂量过大都可产生毒性反应。,11.06.2020,7,药物学的概念,药物学是研究药物的学科，包括众多药学专业学科：生药学、药剂学、药物化学、药物分析、药理学和药物治疗学等。,11.06.2020,8,护理药物学的概念,护理药物学是研究护理工作中涉及的药物学基本理论、基本知识及基本技能，以保证临床护理过程中用药安全有效的一门学科。,11.06.2020,9,药理学的定义,是研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其作用规律的一门科学。,11.06.2020,10,药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，研究药物对机体的作用及其规律的知识体系。药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，研究药物在机体内所发生的变化及其规律。,11.06.2020,11,药物学发展简史,古代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，其中有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、二柳皮退热等但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的神农本草经及埃及的埃伯斯医药籍(EbersPapyrus)等,11.06.2020,12,唐代苏敬等编写的新修本草收载药物884种，于公元659年由政府正式颁布，是我国也是世界上最早的一部国家药典。明朝李时珍的本草纲目(1596)在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。,11.06.2020,13,护理药物学的研究对象与任务,1.提高主动执行医嘱的能力2.减少不良反应的发生3.评价药物疗效4.提供药物学信息咨询服务,11.06.2020,14,护理药物学的地位与学习方法,学习目的：掌握药物作用的基本规律，充分发挥药物的疗效，尽量避免或减少药物的不良反应，杜绝药源性疾病的发生，为临床用药护理提供理论依据。学习方法：理论联系实际，有典型药物到代表药物，有共性到个性，掌握特点。,11.06.2020,15,第二节药物效应动力学（pharmacodynamics）,简称药效学，研究药物对机体的作用及其规律的知识体系。,11.06.2020,16,第二节药物效应动力学,一、药物的作用二、药物的不良反应三、药物剂量效应关系（量效关系）四、药物的作用机制五、受体学说,11.06.2020,17,一、药物的作用,药物作用(drugaction)指药物对机体细胞间的分子反应，是动因，有其特异性。如：强心苷能抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶活性强心苷药物作用心肌细胞膜Na+-K+ATP酶药理反应心肌收缩力,11.06.2020,18,药物效应(pharmacologicaleffect)指药物作用的结果，是机体器官原有功能水平的改变。强心苷药物作用心肌细胞膜Na+-K+ATP酶药理反应心肌收缩力,11.06.2020,19,药物的基本作用,兴奋作用凡是使机体原有功能活动加强的作用。如腺体分泌增多，肌肉收缩，酶活性提高等。如咖啡因等。抑制作用凡是使机体原有功能活动减弱的作用。如腺体分泌减少，肌肉松弛，酶活性降低等。如地西泮等。相互联系兴奋到抑制的转化，如中枢兴奋药咖啡因，随剂量的增加可出现惊厥，进而发生衰竭性抑制（超限抑制），甚至死亡。既可表现兴奋又可表现抑制，如阿托品对心脏呈现兴奋作用，而对胃肠平滑肌则表现为抑制作用。,11.06.2020,20,生理、生化功能提高称为兴奋(excitation)、亢进(augmentation)生理、生化功能降低称为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)过度兴奋转入衰竭(failure)，是另外一种性质的抑制使过低的水平恢复到正常-苏醒使过高的水平恢复到正常-镇静,原有功能水平提高惊厥兴奋镇静原有功能水平苏醒抑制原有功能水平降低麻痹,11.06.2020,21,药物作用类型,选择作用和普通细胞作用局部作用和吸收作用直接作用和间接作用,11.06.2020,22,药物作用的结果,药物作用的两重性既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又有对机体不利的不良反应,11.06.2020,23,防治作用包括预防作用和治疗作用预防作用：提前用药，预防疾病发生。治疗作用（按治疗目的分类）对因治疗对症治疗,11.06.2020,24,对因治疗：消除原发致病因子，使疾病得到彻底治愈。又称治本。如抗生素消除体内致病菌对症治疗：改善疾病症状，解除病人痛苦。又称治标。在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，严重的症状作为二级病因，可使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥，此时对症治疗可能比对因治疗更为迫切如小儿感冒发热：病因是病毒、细菌用抗病毒和抗菌药物症状是发热-惊厥（抗惊厥药）-死亡用解热镇痛药（阿司匹林）,11.06.2020,25,补充治疗(supplementarytherapy)也称替代治疗(replacementtherapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）的不足可部分地起到对因治疗的作用，但应注意解决引起该物质缺乏的病因,11.06.2020,26,二、药物的不良反应,药物的不良反应（adversedrugreactions,ADRs）质量合格的药品，用于个体所出现的与用药目的无关而对机体不利甚至有害的反应。,11.06.2020,27,多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病(druginduceddisease)，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。,11.06.2020,28,药物不良反应的最初研究始于1877年英国药物协会的曼彻斯特会议，研究的主题是与氯仿麻醉有关的突发意外死亡。1937年美国使用二乙醇作为磺胺药的溶剂造成100多名病人死亡。1959年发生了震惊世界的“反应停”事件。20世纪60年代末日本发生了氯碘喹引起的亚急性脊髓神经炎等。反应停灾难最终使第15届世界卫生组织(WHO)会议决定实施“提高药物安全性有效性规划”，其宗旨是组成国际性基础研究发展系统并及时收集药物不良反应情报。许多发达国家于20世纪60年代末先后开展不良反应监测工作，1971年成立WHO药物不良反应监测研究中心，我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。经过多年的发展，不良反应监测在原有基础上已扩展成广义性的药物流行病学(pharmacoepidemiology)。,11.06.2020,29,1.副作用（sidereaction）药物在治疗量时出现的,与用药目的无关的作用。特点：药物本身固有的作用药理效应选择性低多较轻微或不太严重有预见性可避免或减轻,11.06.2020,30,11.06.2020,31,2.毒性反应（toxicreaction）由于用药剂量过大或用药时间过长，或机体对药物特别敏感时出现的，对机体产生明显损害甚至危及生命的反应。特点：反应比较严重可预知应该避免急性毒性反应：毒性反应立即发生。慢性毒性反应：长期用药产生蓄积中毒。“三致反应”：致突变、致恶性肿瘤、致畸胎。属慢性毒性反应，如沙立度安（反应停）用于治疗妊娠早期反应后，引起胎儿四肢短小的海豹畸形。,11.06.2020,32,3.超敏反应（hypersensitivity）又称变态反应（allergy）或过敏反应（anaphylaxis）是指已被致敏的机体对某些药物产生的不正常的或病理性的免疫反应。特点：与用药物剂量无关，与体质有关，对机体的损害程度变异性较大（轻重均有可能，严重可致死亡），用药理性拮抗药解救无效。防止措施：询问过敏史，过敏试验。,11.06.2020,33,4.后遗效应（residualeffect）停药后，血浆药物浓度降至阈浓度以下时，残存的生物效应。阈浓度是指最小有效浓度。5.继发反应（secondaryreaction）药物发挥治疗作用后所引起的对机体不利的作用。如长期应用广谱抗生素后，导致二重感染。,11.06.2020,34,6.停药反应（withdrawalreaction）又称回跃反应（reboundreaction）长期或反复用药的患者，突然停药后原有疾病加剧。如长期服用普萘洛尔降血压，停药次日血压可明显回升。,11.06.2020,35,7.药物依赖性（drugdependence）长期连续使用或周期性使用某种麻醉药品或精神药品，产生对该药强迫性地连续使用的行为或其他反应。包括精神依赖性和身体依赖性,11.06.2020,36,精神依赖性（psychicdependence）又称心理依赖性(psychologicaldependence)或习惯性（habituation）连续用药后突然停药，病人产生继续用药的强烈欲望，并有强迫性用药行为，以求获得满足或避免不适。以产生精神依赖性的药品成为“精神药品”，如地西泮。,11.06.2020,37,身体依赖性（physicaldependence）又称生理依赖性(physiologicaldependence)或成瘾性（addiction）连续用药后一旦停药出现戒断症状，表现为烦躁不安、流泪、出汗、疼痛、恶心、呕吐、惊厥等，甚至危及生命。久用易成瘾的药物称为“麻醉药品”，如吗啡，哌替啶。,11.06.2020,38,根据国际禁毒公约规定，依赖性药物分为三大类：麻醉药品(narcotics)阿片类、可卡因类、大麻类。麻醉药品可产生生理依赖性精神药品镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂其他烟草、酒精、挥发性有机溶剂等烟草，酒精可产生心理依赖性我国有麻醉药品管理办法和精神药品管理办法，对这些药品的生产、供应和使用均有严格规定，包括使用对象、剂量、疗程等，严禁滥用。,11.06.2020,39,三、药物剂量效应关系（量效关系）,（dose-effectrelationship）在一定范围内，药物效应的强弱与剂量的大小成正比。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系(concentration-effectrelationship),11.06.2020,40,浓度效应（曲线）关系,11.06.2020,41,剂量一般是指药物每天的用量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素，可根据需要分次使用。,11.06.2020,42,1.无效量(no-effectdose)不出现效应的剂量2.最小有效量(minimumeffectivedose)或称阈剂量(thresholddose)刚引起药理效应的剂量3.治疗量(therapeuticdose)或称常用量,有效量比阈剂量大而又小于极量之间的剂量，临床使用时对大多数病人有效而又不会出现中毒,11.06.2020,43,4最大有效量(maximaleffectivedose)或称极量(maximumdose)是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量中国药典对剧毒药的极量有明确的规定，用药时一般不得超过极量，否则可能发生医疗事故，医护人员对此应负法律责任。极量有一次量、一日量、疗程总量及单位时间内用药量之分，应予区别5最小中毒量(minimumtoxicdose)刚引起中毒的剂量（超过极量开始出现中毒症状的剂量）6致死量(lethaldose)达到死亡的剂量,11.06.2020,44,量效曲线类型,1量反应(gradedresponse)指药物效应的强弱，可用绝对数量表示，如血压，心率、血脂浓度，平滑肌收缩或松弛强度等是指药理效应强弱是连续增减的量变2质反应(quantalresponse)也称全或无反应(allornoneresponse)是指药物效应的强弱，用阳性或阴性反应率来表示，如死亡、惊厥、麻醉等3量效曲线(dose-effectcurve)是以药物的效应为纵坐标，剂量(或血药浓度)为横坐标所作的曲线图。量效曲线可分为量反应量效曲线和质反应量效曲线,11.06.2020,45,量反应量效曲线是一先陡后平的曲线，为使量效规律更加直观，将横坐标的剂量值转变成对数值，则曲线成为近对称的S型。四个特征性的变量:效价强度、效能，量效变化速度和差异,存在四个规律:1.药物必须达到一定的剂量才能产生效应。2.在一定范围内剂量增加，效应增加。3.效应的增加不是无限的。4.量效曲线的对称点在50%处，对剂量的变化反应最为灵敏,11.06.2020,46,变异性(variability),最大效应(maximumeffect),药物浓度,效应强度,11.06.2020,47,效能(maximumefficacy),药物浓度,效应强度,11.06.2020,48,效价(potency)/效价强度药物作用强弱的程度有些药物(如青霉素)的强度用效价表示，效价的单位以单位(u)表示，如青霉素每瓶80万u等。故强度与效价意义相同，可通用。其值越小则强度越大定义：是指引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量,11.06.2020,49,效能(efficacy)指药物产生的最大效应的能力(maximaleffect)此时已达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加效能常用药物作用指标的最大数值来表示，如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol在量效曲线上，产生最大效应水平的高低,11.06.2020,50,效价强度和效能的概念有明显不同如图所示，环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂，三药的等效剂量分别为0.6mg、30mg及90mg；强度之比为l：0.02：0.0067；并经测量得知，前二药的最大效应只能达到每日排钠150mmol，而后者的每日排钠可达到250mmol。说明前者的强度较高，约为后者的50倍和150倍。而每日的最大排钠量分别为150mmol和250mmol。后者大于前者，表示呋塞米的效能高于氢氯噻嗪和环戊氯噻嗪。由此可见，药物的强度和效能不一定一致在临床应用时，对同类药中各药的效价和效能应进行综合考虑和比较。强度高的药用量小，而效能高的药物效应强，各有特点。一般说来，药物的效能更为重要，因为效能高的药物比效能低的药物可取得更强的治疗效果,11.06.2020,51,量效变化速度是以曲线的斜率(slope)来表示曲线的不同部位斜率不同，一般以中央段最大。斜率大的药物一般作用较强烈，剂量稍有增减，效应也即有明显变化。治疗量也可能越接近中毒量差异(variation)如上图相交的符号表示量效关系中的差异，可从两个方向来观察纵向表示给予同一剂量而产生不同效应，横向表示产生同一效应需给予不同剂量，这就是差异(即生物变异性biologicalvariability)。以此值(常用标准差)表示个体差异(individualvariation),11.06.2020,52,质反应量效曲线有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，称为质反应(all-or-noneresponse或quantalresponse)，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，以阳性率表示其效应。用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线。,11.06.2020,53,在这一曲线可以看出的特定位点为半数效应浓度或剂量，即能引起50的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。1、半数有效量(medianeffectivedose，ED50)在一群动物中，有50%的动物出现阳性反应的剂量2、半数致死量(medianlethaldose，LD50)在一群动物中，有50%的动物出现死亡的剂量,11.06.2020,54,3、安全性治疗指数(therapeuticindex，TI)通常将药物的LD50ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。也就是说，此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量(或致死剂量)间距离越大，越安全。化疗药的治疗指数也称化疗指数TI=LD50ED50,图2-4所示二药ED50、LD50相等，但B药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠，即B药的有效剂量与其致死剂量之间有重叠，故二药毒性不等，B药的毒性大于A药。因此以TI来评价药物的安全性，并不完全可靠。一般而言，TI只适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的药物。,11.06.2020,55,安全指数（safetyindex,SI）SI=1致死量(LDl)99有效量(ED99)安全范围（marginofsafety）95有效量(ED95)与5致死量(LD5)之间的距离,11.06.2020,56,四、药物的作用机制,作用机制(mechanismofaction)或称作用原理(principleofaction)是解释药物如何发挥作用的理论，有助于理解药物的防治作用和不良反应的本质，从而为合理用药、安全用药提供理论依据。可分类为：特异性作用机制和非特异性作用机制。,11.06.2020,57,非特异性作用机制,改变细胞内环境的理化性质配合作用影响蛋白质性质改变细胞膜通透性,11.06.2020,58,特异性作用机制,影响酶的活性影响细胞代谢影响物质转运影响免疫功能影响核酸代谢作用于受体,11.06.2020,59,五、受体学说,受体研究的由来1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptivesubstance)。1908年Ehilich提出寄生虫体内含有特殊的受体(receptor)，同时也提出了受体应具有：,11.06.2020,60,两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体或药物的能力药物受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系,11.06.2020,61,1948年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为和两种类型的假设，直到1955年发现选择性的受体拮抗剂方得以证实。1972年Suthedand发现环磷酸腺苷(cAMP)及其与肾上腺素受体间的关系，创立了第二信使学说。近20年来，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构得到了阐明。其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。关于药物与受体结合相互作用的方式，许多学者提出了几种假说，如占领学说(occupationtheory)速率学说(ratetheory)二态模型(twomodeltheory),11.06.2020,62,三种学说：1.占领学说(occupationtheory)1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，被占领的受体数量越多，药物作用越强。但这种学说不能解释拮抗药等现象。现认为还存在不与药物结合的储备受体2速率学说(ratetheory)1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是取决于药物与受体结合的速率与解离速度。激动药结合和解离的速率均较快；部分激动药结合快，解离慢；拮抗药结合快，解离很慢。但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用,11.06.2020,63,3二态学说(twostatetheory)或称变构学说(allosterictheory)，认为受体有两种构象状态，即活化状态(R*)和静息状态(R)。二者可相互转变，保持动态平衡状态。静息时平衡趋向R*亲和力激动药：RaR，结合后产生效应；拮抗药：Ra=R，牢固结合，保持静息时的两种受体平衡状态，不能激活受体，但能减弱或阻断激动药的作用；部分激动药：RaR，故可引起弱的作用，也可阻断激动药的部分作用。个别药物(如地西泮)：RRa，结合后引起激动药相反的效应，称为超拮抗药(superantagonist),11.06.2020,64,二态模型,11.06.2020,65,受体、受点、配体的概念,1.受体（receptor）受体广泛地存在于中枢神经系统和外周组织，既分布于突触后膜，也分布于突触前膜是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。一般受体可由一个或数个亚基组成。受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物质(autacoid)等,11.06.2020,66,2.受点(receptor-site)其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别及结合其配体或化学结构相似的药物特异性的结合部位称为受点3.配体（ligand）能与受体特异性结合的物质称为配体也称第一信使，是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物,11.06.2020,67,受体的特点,灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）特异性引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相似，故均能兴奋受体饱和性受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象,11.06.2020,68,可逆性配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离多样性同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，由受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中,11.06.2020,69,受体与药物结合,药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：1.亲和力(affinity)是指药物与受体结合的能力作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素2.内在活性(intrinsicactivity)是药物本身内在固有的药理活性是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力（效能）,11.06.2020,70,根据药物与受体结合后产生的反应，可分成三种类型：激动药(agonist)拮抗药(antagonist)部分激动药(portialagonist),11.06.2020,71,(1)激动药(agonist)或称兴奋药、完全激动药（fullatagonist）指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性(=1)的药物如：去甲肾上腺素与受体结合引起血管收缩，血压升高(2)拮抗药(antagonist)：或称阻滞(断)药(blockers)是指具有较强的亲和力，而无内在活性（=0）的药物这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却拮抗该受体激动药兴奋该受体的作用如阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠平滑肌松弛等,11.06.2020,72,拮抗药按其作用性质可分为竞争性和非竞争性两类：竞争性拮抗药(competitiveantagonist)可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的一定量的拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线平行右移特点：(1)降低激动药的亲和力，而不降低内在活性(2)拮抗参数(pA2)可表示竞争性拮抗药的作用强度,11.06.2020,73,非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用特点：与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能一定量的非竞争性拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线下移，最大效应减弱,11.06.2020,74,(3)部分激动药(portialagonist)具有激动药和拮抗药双重特性这类药物的亲和力较强，但内在活性弱*单独应用时产生较弱的激动效应*与激动药合用：二药浓度均很低时，部分激动药发挥激动效应，并随其浓度增大而增强达一定浓度后，则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗激动药的作用，使同浓度激动药的量效曲线下移，须增大浓度才能达到最大效应,11.06.2020,75,比较：亲和力内在活性举例激动药有有肾上腺素部分激动药有微弱丙烯吗啡拮抗药有无阿托品,11.06.2020,76,受体储备,激动药产生最大效应时，并未占领全部受体，未被占领的受体与该药理效应无关，这部分受体称为储备受体(sparereceptor)储备受体与非储备受体之间并无质的差异，一旦被激动药占领，也可产生同样的药理效应生物意义：*对受体亲和力小的激动药在低浓度时仍可产生最大效应，且与受体解离快，效应消失也快*对受体亲和力大的激动药与受体解离慢，生物效应消失也慢,11.06.2020,77,受体调节(receptorregulation),指受体与配体作用后，使有关受体的数目和亲和力产生变化受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型,11.06.2020,78,1、受体脱敏(receptordesensitization)长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变，则称之为激动药特异性脱敏(agonist-specificdesensitization)-可能与受体磷酸化或受体内移有关若组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感，则称之为激动药非特异性脱敏(agonist-nonspecificdesensitization)-可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节,11.06.2020,79,2、受体增敏(receptorhypersensitization)与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化，则分别称：1、向下调节(downregulation)长期使用激动药或受体周围的生物活性物质浓度高，产生强而持久的激动作用时，可使受体的数量减少表现为该受体对药物的敏感性降低，出现耐受现象，如哮喘病人长期使用受体激动药时，可产生耐受性,11.06.2020,80,2、向上调节(upregulation)长期应用拮抗药或受体周围的生物活性物质深夜低，产生强而持久的阻滞作用时，可使受体的数目增加如高血压病人长期应用普萘洛尔，出现对儿茶酚胺的增敏现象，若突然停药，可出现血压升高的反跳现象,11.06.2020,81,第三节药物代谢动力学,一、药物的跨膜转运二、药物的体内过程三、药物的消除与蓄积,11.06.2020,82,药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药物在机体内的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄的过程,11.06.2020,83,一、药物的跨膜转运,药物的吸收、分布、转化和排泄的共同特点是在体内均需药物转运（transport）药物转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程也称跨膜转运生物膜是细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、核膜、溶酶体膜）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘）蛋白质和液态的脂质双分子层(主要是磷脂)所组成,11.06.2020,84,11.06.2020,85,被动转运（passivetransport）,指药物由高浓度一侧向低浓度一侧的扩散过程，为不耗能的顺浓度差转运。大多数药物的转运方式为简单扩散。分类：膜孔滤过简单扩散易化扩散,11.06.2020,86,主动转运（activetransport）,指药物依赖细胞上特异性的载体，从低浓度一侧向高浓度一侧转移。,11.06.2020,87,滤过（filtration）被动转运膜孔扩散（membranesporeduffusion）或水溶扩散（aqueousdiffusion）通过膜孔扩散的条件：分子量小（100-200D）分子直径小于膜孔的物质（4-8）（如水、乙醇）需压力（从高压低压）最典型的是肾小球的滤过，它是通过有效滤过压进行的,11.06.2020,88,简单扩散（simplediffusion）被动转运脂溶扩散（lipiddiffusion）即药物通过溶于脂质膜的被动扩散影响脂溶扩散的主要因素：膜两侧的浓度差(成正比)药物的脂溶性(成正比)药物的解离度(成反比)药物（大都是弱酸性或弱碱性）在体液内均有不同程度的解离分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层离子障,11.06.2020,89,一般规律：强酸、强碱类以及季胺盐等凡全部解离的药物，均不易透过生物膜弱酸、弱碱等大部分药物解离度较小，较易脂溶扩散通过生物膜,11.06.2020,90,结论：弱酸性药物在酸性溶液中易通过生物膜（解离小）弱碱性药物在碱性溶液中易通过生物膜（解离小）弱酸性药物易进入碱性溶液中弱碱性药物易进入酸性溶液中在碱性溶液中，弱酸性药物多于胃液（pH=0.9-1.5）中的药物在酸性溶液中，弱碱性药物多于血浆(pH=7.4)中的药物,11.06.2020,91,载体转运特点：具有选择性、饱和性、竞争性和竞争性抑制主要发生的部位：肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道主动转运特点：耗能、逆流（浓度从低高）例：钠泵，钙泵，胺泵，青霉素从肾小管排泄（可与丙磺舒竞争同一载体）易化扩散特点：不耗能、顺流（浓度从高低）如葡萄糖、VB12等，其速度远比脂溶扩散更快,11.06.2020,92,二、药物的体内过程,吸收分布代谢（生物转化）排泄,11.06.2020,93,吸收（absorption）,定义：药物由给药部位进入血循环的过程静脉注射和静脉滴注无吸收过程，多数药物是被动转运吸收口服（peros）特点：以被动转运为主分子量愈小、脂溶性愈大或非解离型比值愈大就易吸收主要在小肠吸收，受PH影响小肠表面有绒毛，吸收面积增大，血循丰富*弱酸性药物主要在小肠上段吸收*弱碱性药物主要在小肠下段吸收（pH4.8-8.2）*胃液对于弱酸性药物虽可从胃中吸收，但胃吸收面小，滞留时间也短，药物吸收少,11.06.2020,94,存在首关消除从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强（发生生物转化）或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量减少首关消除（firstpasselimination）胃肠肝门V肝肝V体循环例：硝酸甘油，PO，约90%被灭活，所以可采用舌下含服的方法,11.06.2020,95,舌下给药由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环优点：简便、不受消化酶、PH影响、无首关消除缺点：吸收面积小，不规则,11.06.2020,96,直肠给药可在一定程度上避免首过消除直肠中、下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏上段直肠，可经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏优点：吸收快缺点：吸收面积小，不规则,11.06.2020,97,吸入气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒（5um）可直接进入细胞，吸收极其迅速(经肺泡吸收)。如沙丁胺醇、乙醚局部用药局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用但为了使某些药物血浆浓度维持较长时间，如硝酸甘油软膏，经皮肤途径给药后可吸收入血，发挥全身作用,11.06.2020,98,5.注射给药静脉注射（intravenousinjection,iv）药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全肌内注射（intramuscularinjection,im）肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂、混悬剂和稍具刺激性的药物皮下注射（subcutaneousinjection,sc）吸收较口服快，但不适用于有刺激性的药物动脉注射（intra-arterial,ia）药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞静脉滴注（intravenousinfusion）,11.06.2020,99,6.经皮给药皮肤因表面角质层的屏障，一般药物不易透过，但一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用如：硝苯地平贴皮剂（抗高血压）硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛）,11.06.2020,100,分布(distribution),分布：药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程。药物分布的特点一般为不均匀分布（分布与药物理化性质如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，体液PH及与血浆蛋白，组织的亲和力有关）与靶器官之间无规律性联系与药物的贮存、疗效及毒性有关,11.06.2020,101,影响分布的因素血浆蛋白结合率多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合游离型产生药物作用血液中暂时灭活，不产生疗效，暂时性贮存库的药物结合型不能通过生物膜妨碍分布药物与血浆蛋白结合的特点：(1)饱和性;(2)竞争性例:双香豆素血浆蛋白结合率99%，与保泰松（98%）等合用，可与其竞争血浆蛋白，使抗凝作用增强，甚至出血不止危及生命磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合,可导致新生儿核黄疸症此外：血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）：对药物血浆蛋白结合下降，也容易发生毒性反应,11.06.2020,102,器官血流量除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高组织亲和力某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高例：四环素沉积于新形成的骨和牙组织中氯喹在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高出20200倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。硫贲妥脂溶性高，脂肪组织浓度高（再分布）利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物,11.06.2020,103,环境PH和药物理化性质药物分子大小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布。*具有实际意义的是：碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。,11.06.2020,104,体内屏障血脑屏障是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞三者之间隔膜的总称，这种膜是很紧密的。(由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障）由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制一般：分子小、脂溶性高-易通过血脑屏障在炎症时:毛细血管扩张,通透性增高,所以青霉素、氯霉素能进入脑组织，脑内浓度高，治疗脑膜炎新生儿：血脑屏障发育不完善，所以通透性高，所以应注意,新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高,11.06.2020,105,胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，所以妊娠时应注意只是药物进入胎儿的速度慢一些。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响血眼屏障吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物易通过血眼屏障,11.06.2020,106,生物转化biotransformation）,药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄生物转化是指药物在体内发生的化学结构变化生物转化的场所主要在肝脏生物转化的方式主要是氧化、还原、水解，结合四种方式一般分二相进行相反应：氧化、还原、水解相反应：结合,11.06.2020,107,生物转化的结果1.经相反应后药物活性有四种变化：活性无活性（是多数药物的灭活途径）无活性有活性（环磷酰胺醛磷酰胺抗癌）活性活性（非那西丁扑热息痛）无毒有毒（磺胺噻唑ST乙酰化N-乙酰磺胺噻唑，对肾脏引起毒性该药现已淘汰）2.经相反应后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒），同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出,11.06.2020,108,药物代谢酶系1.肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统该系统的生理意义在于促进某些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多脂溶性药物在此进行转化微粒体酶的特性：转化脂溶性药物非特异性竞争性抑制易受药物的抑制或诱导不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性）肝脏是药物代谢的主要器官，肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用，以免发生中毒,11.06.2020,109,药酶诱导剂能增强药酶活性或使药酶合成加速,从而加快其本身或另一些药物转化，该作用称为酶的诱导，能够产生这种作用的药物则称为药酶诱导剂酶的诱导结果可使在体内活化的药物作用增强可使在体内灭活的药物作用减弱例：苯巴比妥1.促进环磷酰胺在体内活化，使其作用增加2.促进自身代谢，产生耐受性药酶诱导作用可以解释连续用药产生耐受性、停药敏化、药物相互作用、个体差异等现象产生的原因,11.06.2020,110,药酶抑制剂有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合成，减慢某些药物的代谢，使其作用明显加强或延长例：氯霉素能使苯妥英钠的血药浓度增加4-6倍对氨水杨酸能抑制异烟肼的代谢合用时，异烟肼的血药浓度比单用时高,11.06.2020,111,2.非微粒体酶存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。代谢少数脂溶性小、水溶性较大的药物及某些内源性物质单胺氧化酶参与肾上腺素的代谢胆碱酯酶参与乙酰胆碱的代谢,11.06.2020,112,排泄（excretion）,排泄：是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程也是药物作用彻底消除的过程1.肾脏排泄肾脏是药物排泄的主要器官*游离的药物滤过排泄：通过肾小球滤过进入肾小管后，*极性高、水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出*极性低、脂溶性大的药物则反向血浆扩散（再吸收），排泄减慢分泌排泄：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制,11.06.2020,113,影响肾脏排泄的因素：(1)尿液PH碱化尿液使酸性药物在尿中离子化加速排泄酸化尿液使碱性药物在尿中离子化*碱化尿液可加速弱酸性药物苯巴比妥的排出，是药物中毒常用的解毒方法(2)竞争分泌系统如丙磺舒（促进尿酸排泄的药物）可与青霉素竞争分泌系统，从而延长青霉素的作用时间(3)尿量使用利尿药加速尿液排出,11.06.2020,114,2.胆汁排泄不是药物排泄的主要途径，药物自胆排泄有酸性、碱性、中性三个主动排泄通道有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收肝肠循环小肠中的药物门V肝脏体循环胆管洋地黄毒苷约26%进行肝肠循环，如洋地黄中毒，可用消胆胺（肠道不吸收的药物）与之结合，阻断洋地黄的再吸收，从而打断肝肠循环，解除中毒症状,11.06.2020,115,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling),11.06.2020,116,3.其他途径*乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出*胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施*唾液和汗腺也可排泄药物*粪中药物多数是口服未被吸收的药物*肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径,11.06.2020,117,三、药物的消除与蓄积,药物消除动力学1.一级消除动力学（恒比消除）是体内的药物在单位时间内消除的药物百分率不变体内消除的量与血浆药物浓度成正比线性动力学过程2.零级消除动力学（衡量消除）是药物在体内以恒定的速率消除与血浆药物浓度高低无关，在单位时间内消除的药物量不变非线性动力学过程（药物在体内的消除能力达到饱和所致）,11.06.2020,118,体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积,IV,PO,11.06.2020,119,多次给药的稳态血浆浓度,稳态浓度（Css）:连续多次给药后一般经5个半衰期，消除速度与给药速度相等时所达到的血药峰值浓度。,11.06.2020,120,时效、时量关系时效关系-时间与药效的关系时量关系-血浆浓度随时间变化的过程峰值浓度(peakconcentration)-曲线在峰值浓度时吸收速度与消除速度相等达峰时间(peaktime,Tpeak)-从给药时至峰值浓度的时间曲线的上升段主要代表吸收和分布过程曲线降段主要是药物消除（代谢和排泄）过程,11.06.2020,121,血中毒浓度药起效高峰浓有效浓度度吸收分布过程代谢排泄过程时间潜伏期持续期残留期,11.06.2020,122,药物代谢动力学重要参数,1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）或血浆半衰期是血浆