第三篇Prion病讲座.ppt

Prion病(讲座),北京大学第一临床医学院陈清棠,1、kuru病2、Creutzfeldt-Jakob病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)综合征4、致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI)5、绵羊和山羊的scrapie病(羊瘙痒病),Prion病是一组可传递的海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)过去被称为“慢病毒感染性疾病”,包括：,6、豹的脑病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronicwastingdisease)8、牛的海绵状脑病(bovinespongiformencephalopathy,BSE)除FFI外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。,TSE,1759年德国LeopoldtJG首先报道此病18世纪普遍流行scrapie病1898年BesnoitMM和Morelch首先描述脊髓前角神经元空泡化1936年CuilleJ和ChellePZ首先报道scrapie是可传递性疾病，将病羊的脊髓前角接种于正常羊后，1444个月后发病1959年HadlowWJ访问英国，专门研究scrapie和kuru的关系，并提出发病机制的学说,根据病理学证据表明prion病的致病原理为中枢神经组织(脑和脊髓)沉积了不正常的prion蛋白酶抵抗型(proteaseresistentform,PrPres)又称为scrapie相关的PrP(PrPsc),分子量为27-30KD可用免疫组化证实。,TSE的发病机制,PrP在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又称为蛋白酶敏感型(proteasesensitivecellularform，PrPsen)，当接触TSE感染因子后(如接种TSE的脑组织后)负责编码PrPc的基因(位于第20对染色体的短臂上，称为PRNP基因)发生突变，其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体折叠构象的淀粉样蛋白PrPcPrPsc或PrPres而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独PRNP突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。Alzheimer病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为A4蛋白，不具传递性。,TSE的发病机制,人类TSE一、kuru二、CJD发病率为百万分之一散发约85%95%家族性约5%15%医源性约1%,人类TSE病理改变：神经毯呈空泡变性(海绵状)，胶质细胞增生、肥胖变性，神经元脱失。病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经元脱失严重，无免疫应答表现。电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起内，由单层膜包绕。,CJD的临床表现发病年龄：1682岁，平均60岁，家族性发病年龄较早前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不稳，视觉障碍，幻觉、妄想继而智能减退、痴呆,CJD的临床表现体征：锥体束征，可轻偏瘫；锥体外系体征：手足徐动，指划动作；小脑体征：共济失调，轮替运动不能；90%有肌阵挛。病程：多死于1年内。家族性者病程较长。,CJD的临床表现实验室检查：-CSF：正常-EEG：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或双相尖波，间隔0.52秒，背景为电静息。应进行动态观察。,医源性CJD外科手术器械，深部电极移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植组织提取物传递：生长激素，促性腺激素,诊断和鉴别诊断Alzheimer病(也是淀粉样蛋白沉积(A4蛋白)，但无传递性,临床表现不同，EEG不同)SSPE属“慢病毒感染”，为麻疹病毒的潜伏感染，临床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸润。EEG不同，周期间隔为4秒8秒。,治疗与预防本组疾病目前尚无特效治疗。手术器械可在138C高压一小时，或1NNaOH溶液浸泡一小时。或二者兼用。尽量用基因重组的激素作替代疗法。,GSS病(一)Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病Gerstmann-Strussler-Scheinker(GSS)病，或称GSS病，GSS综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。其基因突变位点与家族性CJD不同。据目前所知，有以下几种突变位点：密码子102的CCGGTG(脯氨酸转变为亮氨酸)密码子117的GCAGTG(丙氨酸转变为缬氨酸)。密码子198的TTCTCC(苯丙氨酸转变为丝氨酸)，密码子217的CAGCGG(谷氨酸转变为精氨酸)。其他尚有插入突变等。遗传方式均呈常染色体显性遗传。,GSS病(二)神经病理：脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经，包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由1015m，可以是单中心或多中心形式，PAS呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和kuru斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。在密码子198和217突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。,GSS病(二)神经病理：GSS的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。,GSS病(三)临床表现GSS病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能(Parinaud综合征)，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入痴呆。病程210年，平均45年。,致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。本病十分罕见，至今为止仅发现了2个家系。其突变基因在密码子178，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族性CJD中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性可导致不同的临床表型。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。,致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):发病年龄为1861岁，平均49岁。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记忆减退。植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。脑电图为弥漫性慢波，仅1例出现周期性改变。病程约1年左右。无特效治疗。,新型变异型CJD(nvCJD)的临床表现及病理特征北京大学第一临床医学院神经内科陈清棠,可传递性海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)包括人类的kuru病，CJD，GSS,FI,牛的海绵状脑病(bovinespongiformcncephalopathy,BSE),俗称“疯牛病”和绵羊、山羊的scrapie病等等。目前本组疾病被命名为prion病(朊蛋白病)。,nvCJD的出现1986年英国暴发“疯牛病”(BSE)。1996年英国发现10例年轻CJD患者，具有独特的临床表现和病理特征，称为nvCJD。1999年12月31日止，已报道52例nvCJD(英国49例，法国2例，爱尔兰共和国1例)。迄至1998年底已有35例死亡病例，其中33例经病理证实。,至2000年底报道，已有87例vCJD,其中法国3例，爱尔兰共和国1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为nvCJD有可能感染了BSE的致病因子而发病。,Kuru病的潜伏期为10年生长激素致病的潜伏期为12年,BSE病原在人体的潜伏期有多长,？,1986年接触BSE1996年nvCJD发病估计2005年左右有可能出现nvCJD高峰,nvCJD的临床表现年龄死亡年龄平均29岁(1853岁)。散发CJD平均年龄为65岁，很少30岁，UK仅1例(19701989)，法国2例，(19681982)，日本1例(19631987)。早期症状最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，退缩，伴体重下降、失眠。临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精神症状出现后大约经过6个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此后则病情迅速进展到认知障碍，尿失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前常呈无动性缄默。,nvCJD的临床表现临床过程从步态不稳到卧床不起平均6个月(2.512.5个月)从卧床不起到死亡平均1.5个月(1周6个月)，也有长达18个月者。多数病人在病程中有波动(数小时至数日)，和更换药物或感染有关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性CJD相似。总的病程平均14个月(838个月)，散发CJD平均为4.5个月。,nvCJD的神经系统体征首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。某些病例首发体征为锥体束征或不自主运动，数周内可出现步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。某些病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者同时出现，部分病例发生上视困难。(散发CJD中未见)，且肌阵挛的发生率远远低于散发CJD,实验室检查所见EEG:多数出现不正常EEG,为非特异性，以慢波为主，随病情恶化而加重。多在精神症状出现3个月后出现不正常EEG,和散发CJD的典型EEG不同，无一例出现周期性三相复合波。少数病例EEG始终正常。EMG:多数正常，个别有失神经支配。CSF:无wbc反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常阴性。14-3-3蛋白阳性占57%，常在疾病晚期出现。影像学：头颅MRIT2像及质子密度像多显示丘脑枕部有高信号，呈对称性，占77%，有较大的诊断价值。遗传学分析：未测出PrP基因突变，在密码子129上为蛋氨酸-蛋氨酸纯合子基因型。,nvCJD的神经病理特征均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的表现为PrP斑块，和Kuru斑相似，中央为嗜伊红，浓染，周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下丘脑中少些。以上现象在散发CJD中未曾发现，在scrapie中曾被发现有PrP斑块。用PrP免疫组化染色呈强阳性，淋巴组织中的阳性率更高。PrPsc沉积也见于细胞周围及小脑分子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍