药理学 第37章 胰岛素及口服降血糖药.ppt

,第三十七章胰岛素及口服降糖药,第一节概述,糖尿病目前发病情况：随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变，近年来发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；目前全球约1.5亿多人患糖尿病,我国糖尿病患者约4000万人。据WHO预测到2025年,全球糖尿病病人数将增至3亿。如何预防和治疗糖尿病是当今医学界面临的重大课题。,糖尿病的定义：糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用,导致胰岛素分泌的绝对和相对不足以及细胞对胰岛素敏感性下降,而引起糖、脂肪、蛋白质、水、电解质等一系列代谢紊乱的临床综合征(心脑血管疾病、肾功能衰竭、视网膜病变等)。,糖尿病发病原因,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。,分类型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,临床表现糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。“三多一少”的根本原因是血糖浓度升高。糖尿病并发症.,治疗糖尿病的治疗包括:饮食治疗、运动治疗和药物治疗。,一、饮食治疗一般原则:1.合理控制热量，争取达到标准体重。2.平衡膳食，保证营养需要。3.避免高糖食物，如：糖果、点心、饮料、香焦、桔子。4.避免油腻食物，如：肥肉、油炸食品。5.多吃富含食物纤维的食品，如：蔬菜、粗粮。6.烹调以清淡为主。,二、运动治疗不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。运动强度以中等有氧运动为宜。,三糖尿病药物治疗,型糖尿病胰岛素型糖尿病常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素,第二节胰岛素,一、制剂胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。,-普通胰岛素(猪、牛胰岛素)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,动物胰岛素和人胰岛素：国产胰岛素多为动物胰岛素，从猪、牛胰腺提取，徐州万邦制药生产。人胰岛素用重组DNA技术合成。如诺和灵和优必林，现已有国产产品。,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药主要在肝、肾灭活代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,短效：普通胰岛素(regularinsulin):作用快,但持续时间,主要控制1餐饭后高血糖,是唯一的可经静脉注射的胰岛素。中效：低精蛋白胰岛素(NPH):主要控制2餐饭后高血糖以第2餐为主。,长效：精蛋白锌胰岛素（PZI):无明显作用高峰，主要提供基础水平胰岛素。预混胰岛素：混合使用短、中效胰岛素，有各种比例的预混制剂。,其它含胰岛素的制剂,极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,胰岛素剂型改进1.口服胰岛素：近几年正在研制能被机体吸收和利用的口服剂型。2.吸入性胰岛素：可通过粉末吸入或雾化吸入，目前尚未成熟。3.局部喷药：如鼻部或口腔粘膜喷药。,胰岛素注射装置改进1胰岛素“笔”型注射器，使用方便，不必抽吸和混合胰岛素。电子胰岛素注射器：如诺和英。2胰岛素泵：持续胰岛素皮下输注(CSII),模拟胰岛素的持续基础分泌(每小时1U)和进餐时的脉冲式释放。,二、药理作用胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响-糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。-脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的-亚单位两个90kD的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,胰岛素诱导第二信使形成假说-与INSR-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,三.临床应用,1.1型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。2.2型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者3.糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等)4.合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病,四、不良反应低血糖反应：多见于1型糖尿病患者。血糖2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致；通常表现为局部过敏反应，可出现荨麻疹样皮疹。,3.水肿治疗初期可因水钠潴留引起。治疗后通常体重增加。4胰岛素耐受性5局部反应：脂肪萎缩,第三节口服降糖药,口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂(非磺酰脲类促胰岛素分泌剂),一、磺酰脲类,常用药物有：甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲（优降糖）(glibenclamide)格列吡嗪（美吡达）(glipizide)格列齐特（达美康）(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮（糖适平）(gliquidone)格列美脲(万苏平),(一)药理作用机制,磺脲类为胰岛素促分泌剂，内源性增加胰岛素释放，发挥降血糖作用。作用于胰岛细胞膜的磺脲类受体，关闭ATP敏感性的钾离子通道，细胞内钾离子外流减少，细胞去极化，开放钙离子通道，细胞内钙离子增加，促进胰岛素释放。,(二)临床应用,糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症,(三)不良反应,1胃肠道反应2中枢神经系统症状3粒细胞减少，黄疸及肝损害4持久性低血糖服药注意事项1一般在饭前服用。2主要副作用是低血糖，老年人应特别注意。3初治病人尽量不用或减少用此类药。,(四)药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,二.双胍类,苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（降糖片）,药理作用1通过抑制糖原异生及糖原分解，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖。使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合2双胍类还可减低食欲，降低体重,因而更适用于肥胖的2型糖尿病患者。,临床应用轻症糖尿病，肥胖病人该类药主要副作用是:胃肠道反应，在饭后服用为好。,三.-葡萄糖苷酶抑制剂,该类药有：拜糖平和倍欣。机制通过抑制小肠粘膜上皮细胞表面的葡萄糖苷酶而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少,适应症：1.新诊断的2型糖尿病。2.2型糖病较肥胖，高胰岛素血症患者。3.应用其它降糖药效果不满意，尤其是餐后血糖控制不佳者。副作用：主要副作用是腹部不适、胀气。开始剂量要小，应在第一口饭时嚼碎服下。服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量。,四噻唑烷二酮类（TZD）为胰岛素增敏剂，适用于一些存在胰岛素抵抗明显的患者。目前常用的有两种：1.罗格列酮:如文迪雅。2.吡格列酮:如瑞彤等。,药理作用改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降对型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,临床应用产生胰岛素