电离辐射的诱发恶性肿瘤效应.ppt

电离辐射的诱发恶性肿瘤效应,继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生RIC研究的困难RIC的生物学基础RIC的遗传学背景RIC的相关因素电离辐射诱发的癌肿电离辐射诱发的肉瘤辐射致癌危险性的对策,SMNsecondmalignantneoplasmRICradiation-Inducedcarcinogenesisradiation-inducedcancerStanford医学中心Boston联合治疗中心IA-IIIAHD,RC,15-20年追踪死于HD41%-45%心血管疾病12%-16%SMN26%-29%,流行病学证据临床证据照射后25年中，SMN的发生几率为2.6%-12.1%乳腺癌放射治疗后对侧乳房RICRR3.0-5.8青春期女性HD，MF，RIC乳腺癌RR75肺非目的性照射后10年，同侧RIC肺癌RR8.115年，对侧RIC肺癌RR2.8Stanford1507例HD15年，SMN17.63.1%其中实体瘤SMN13.23.1%,电离辐射是一种弱致癌性因素诱导发生SMN的潜伏期很长白血病4-9年皮肤癌25年头颈部癌20-25年甲状腺癌超过15年乳腺癌15年软组织肉瘤10-20年,RIC研究的困难,对较自然发生率稍高一些的RIC危险度推测的相对性生存状态中同时存在的其他致癌因素使RIC长期观测复杂化患者基因型可能存在的先天遗传学缺陷和疗后机体免疫状态不同程度的改变成为RIC研究的重要背景,肿瘤患者生理病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩盖了SMN的表现。影响RIC危险度的宿主及物理因素很多，但所知不多。回顾性研究普遍存在有方法学上的缺欠，结论相对纷纭。,RIC的生物学基础,RIC的发生是一个多因素、多步骤的复杂转化过程功能表现性突变gainoffunctionmutation功能丧失性突变lossoffunctionmutationRIC机制主要是抑制子的失能,电离辐射可能通过LOH而成为RIC的促发因素LOH提示癌症发生的一种区域易感性放射诱发LOHwtp53乳腺上皮细胞，照射2Gy/次15次p53表达()DNA序列检验等位基因丧失LOH细胞发生恶性转化移植上述细胞于小鼠，100%诱发肿瘤,RIC机制可理解为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应复合的结果C3H/10T1/2细胞，1.5Gy照射剂量的分割和延时，导致转化的几率的上升,RIC的遗传学背景,某种意义上来说，基因型的遗传学缺陷与RIC的发生有更重要的相关性遗传学缺陷导致肿瘤高危发生的易感性PIDS恶性肿瘤几率15%-25%AIDS16000例肾移植患者资料NHL32倍肝胆癌30.4倍膀胱癌5.5倍宫颈癌4.7倍肺癌2.4倍,Kinlen报告肾移植NHLRR58.6(尤CNS)鳞癌23恶性黑色素瘤8基底细胞癌1.2,遗传学缺陷导致SMN发生率的上升美国多所医疗中心视网膜母细胞瘤(RB)SMN5年累积发生率非遗传型RB5.03.0%遗传型RB51.06.2%曾放射治疗者58.38.9%未放射治疗者26.510.7%,Hawkins报告儿童肿瘤放射治疗后存活者累积骨肉瘤的发生率遗传型RB患儿7.2%非RB儿童肿瘤0.5%9170例儿童肿瘤治疗后存活20年累积骨SMN发生率2.8RB患儿14.1Ewing肉瘤22.1,遗传易感性基因致体细胞突变隐性癌症基因乳腺癌BRCA-1BRCA-2结肠癌MSH-1MSH-2APCDCC恶性黑色素瘤CDK2肾细胞癌RCC,肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递乳腺癌家族携带突变BRCA-1(定位17q21)70岁时乳腺癌累积危险度85%遗传型RB(40%)，常染色体隐性遗传，携带RB基因(定位13q141)缺失或突变Wilms瘤儿童，携带有11p13(WT1)和11p15基因突变Li报告疗后20年累积SMN几率66%Breslow报告15年后累积SMN发生率1.6%,RIC的相关因素,Fry推测每照射一个cGy剂量可能使RIC的危险度上升0.024-0.05潜在发生RIC危险的相关因素宿主因素辐射物理因素同期暴露的其他致癌因素,宿主因素,年龄儿童或青少年肿瘤，成功治疗25年存活者累积SMN发生率为2.6%-12.1%年龄因素的生物学含义：机体组织和器官需要顺应机体不同生理发育阶段的内分泌环境而进行增殖和分化，但也因此成为相应组织发生转化和癌变在不同阶段差异性的依据。,RIC乳腺癌的RR随受到照射时年龄的上升而下降从青春期到30岁年龄段女性HD患者放射治疗后有最高RIC乳腺癌发生的危险性Bhatia报告483例16岁女性HD，RTChemo.SMN乳腺癌RR10岁110-16岁6.7,Hancock.885例15岁RR13630岁RR0.7Aisenberg女性HD19岁RR5620-29岁7.030岁0.9Swerdlow.2085例RIC乳腺癌RR2.5其中25岁者14.4,性别RIC有相似的病理类型分布和危险度Parker头颈部照射后RIC的分布，59为男性基因型已发生过一个癌症的患者有更高于普通人群再患同一种癌或另一恶性肿瘤的可能性Buiatti追踪19252例肺、胃、乳腺、结直肠癌患者，463例(2.4%)发生了另一恶性肿瘤组织体积RIC最常见的组织型为软组织肉瘤,照射后时间的延续HD治疗后发生RIC乳腺癌的平均时间为15（4-20）年Hancock女性HD照射后，RIC乳腺癌追踪15年RR2.015年RR13.6,宿主同时暴露于其他致癌因素HancockHD放射治疗RIC乳腺癌RR0.8加用MOPP化疗者RR6.3肺非目的性照射后10年RIC肺癌RR8.1其中吸烟者16.6不吸烟者6.7,放射物理因素,总照射剂量低LET射线低剂量水平相应于高危RIC随总剂量的增加，射线的杀灭效应趋于主导Boice41109例乳腺癌放射后4年对侧RIC乳腺癌几率2.7照射量2GyRR1.544GyRR2.35,女性HD，MF照射，RIC乳腺癌危险度Tinger报告40GyRR2.640GyRR6.2Bhatia报告20-40Gy相对于20GyRR5.9,照射的剂量方式低LET射线剂量的分割和延时，使RIC的危险度下降但很低剂量时，RIC诱导效应上升高LET射线剂量的分割和延时使RIC危险度上升,剂量率低LET射线NCRP辐射率由112cGy/hr.降到1.75cGy/hr.RIC效应曲线的斜率逐步下降高LET射线剂量率效应不明显,剂量体积和剂量分布放射线质不同质射线与RIC效应相应的RBE尚未建立,电离辐射诱发的癌肿,几乎可致各种受照射组织发生转化几乎可诱导发生各种类型的肿瘤最常见的是结缔组织肉瘤上皮型以乳腺癌和肺癌常见RIC实体肿瘤的几率为RIC白血病的5倍RIC较同型自然发生的肿瘤具有更高的致死性,某些特征表现自然发生乳腺癌RIC乳腺癌位于中央区20%40%-50%同期两侧罹病0.3%-3.0%21%异期双侧罹病7%-12%29%,头颈部照射后RIC,潜伏期10-25年，照射剂量可以很低(2-6Gy)Seydel1464例RIC几率1.6%Parker2151例SMN危险度2.5/年1000人Boysen714例SMN几率11.3%相对危险度2.4Lawson喉部照射后，RIC几率10%脑组织照射后，常见RIC脑脊膜瘤和高分级星形细胞瘤,睾丸恶性肿瘤疗后追踪,可发生食道、肺、结直肠、膀胱等多种SMNGlanzmann报告，发生率5.5%Moller报告，危险度1.2-2.3其中白血病2.4软组织肉瘤3.0,骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化潜伏期10年，10年后RR下降，15年回复常态Storm报告，放射相关ANLLRR3.5Curtis报告，放射相关ANLLRR2.4SMN白血病的发生，化疗是更强的诱发因素Swerdlow报告HD治疗相关白血病RR16.0其中仅接受放射治疗RR2.5,HD疗后SMN的发生,Swerdlow2846例，疗后15年SMN发生率，儿童9，成人11-12RR其中结肠3.2肺3.8甲状腺9.4骨15.2Tucker1507例，疗后15年SMN发生率17.63.1%其中实体肿瘤13.23.1%白血病10年3.30.6%NHL15年1.60.7%,乳腺癌治疗后对侧RIC乳腺癌的危险性,文献报告，RR3.0-5.8Lavey无转移乳腺癌疗后10年资料ARRRS407例8.74.2S+C226例1.71.1S+R140例3.32.1S+R+C308例1.40.5,电离辐射诱发的肉瘤,RASradiation-associatedsarcomaRISradiation-inducedsarcomaPRSpostradiationsarcomaRIS发生的年龄域很宽(3-81岁)RIS的发生率，一般报告1%儿童肿瘤疗后25年SMN累积发生率12%其中接受过放射治疗者17%Storm19470例原位癌，24970例宫颈癌30年SMN几率64/年10000人，RR1.9,照射范围内SMN，42为肉瘤RIS常见组织型为高分级骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤(MFH)潜伏期Cahan1948年提出5年以上的判断标准Robinson1.2年Murray1.9年，最长50年KimRIS软组织肉瘤12(3-40)年RIS骨肉瘤11(4-27)年HuvosRIS骨肉瘤10.5(3.5-33)年,RIS的发生与照射剂量相关高量高危LESG报告9170例癌症，疗后2年RIS骨肉瘤0.7%其中10GyRR0.660GyRR38.3Murray报告，RIS平均剂量48GyRIS的临床预后，明显为差,RIS诊断依据,RIS发生区域，于照射前病理学和/或影像学均无已存在肉瘤的证据RIS明确为与原治疗肿瘤不同的病理诊断RIS发生于5%等剂量线范围以内有相对为长(10-20年)的潜伏期，但不拒绝暂短潜伏期(2年)的可能,RIS危险性的对策总则,严格放射线的应用消除各种协同因素对于潜在SMN的长期存活者进行适宜的医疗监视,HD治疗后RIC乳腺癌的监视,乳房自我检查的意义积极的影像学检查和必要的活检HD治疗后8年，每6个月一次的体检，每年一次影像学检查；或25岁时拍摄乳腺基线片，每6个月一次的体检，每2-3年一次影像检查，40岁以后每年一次,化学预防的尝试,成熟期前诱导闭经状态Tamoxifen，RaloxifeneHD治疗期间实施卵巢激素阻断口服避孕药物LHRH/GnRH,“阴影问题”的普遍存在,化疗药物有更强的SMN潜在危险乳腺癌根治术后，局部结构的淋巴水肿是诱发血管肉瘤的原因膀胱外翻症，实施输尿管乙状结肠吻合术,致吻合位置结肠腺癌潜伏期22