缓释与控释制剂PPT课件

第1，13章缓释和缓释制剂，第2，1节的概要，通常制剂的血药浓度的图像，、血中浓度，最低有效浓度，4h，8h，12h， 有问题。 3、常规制剂、缓释、缓释制剂的血药浓度比较，控制制剂，常规制剂，缓释制剂，血药浓度，4，缓释，控制制剂是指目的控制药物释放达到理想治疗效果的一种给药制剂类型，是指对人体稳定的治疗血药浓度(5，1 )缓释制剂是指给药后，能长期持续释放药物，达到长期作用的制剂。 (sustained-release、extended-release、prolongedaction、repeat-action、retartedpreparations)2)缓释制剂：药物在规定时间内以规定速度恒定地释放，在血液中广义上包括靶向制剂、经皮制剂等，定义：6、缓释制剂(sustained-releasepreparations ) :指口服给药后，在规定的释放介质中根据要求缓慢非定速释放药物的制剂，与相应的普通制剂相比，给药频率一般缓释制剂中的药物释放是一级速度过程。 控制制剂(controlled-releasepreparations ) :口服给药后，在规定的释放介质中，根据要求缓慢一定速度释放药物的制剂，与相应的普通制剂相比，给药频率至少减少，显着增加患者的依从性一般缓释制剂中的药物释放是0级速度过程。 延长制剂(delayed-releasepreparations ) :给药后不立即释放药物，而是在规定时间释放药物的制剂，如肠溶性制剂、结肠定位和脉冲制剂。 中国药典2005年版关于口服缓释和缓释制剂的概念有助于减少给药次数，提高患者的适应性，稳定血药浓度，避免峰谷现象，减少药物副作用。 可以减少给药量，缓和缓释制剂的特征，8，给药量过大( 1g )半衰期过短t1/224小时小肠下端无法吸收的药物特定吸收部位的药物药效剧烈，药物溶解度小，吸收无不规则或吸收差，或者容易受影响的药物第二节缓释、缓释原理的方法一，溶解原理Noyes-Whitney方程式dC/dt:的溶解速度d :扩散系数s :表面积v :溶解介质体积h :扩散层厚Cs :药物饱和溶液浓度c :时间t时的药物浓度：溶解饱和层Cs，溶解介质c，Cs . 10，1 .溶解度小的盐或酯例1 :青霉素钾(4h)普鲁卡因青霉素(12h)二亚苄基乙二胺青霉素(14周)。 例2 :睾酮丙酸酯、环戊基丙酸酯、庚酸酯油溶液注射剂，疗效延长了23倍。 2 .涂层技术3 .骨架技术，11，2，实现缓释的方法，(1)涂层膜扩散(储藏库型) :用药物构成的芯即储藏库，周围被聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。 扩散过程可以用Ficks第一定律描述：公式中，dM/dt是释放速度，a是面积，d是扩散系数，k是药物的膜和囊心分配系数，l是涂层的厚度，膜内外药物的浓度差。 此系统的优点在于可以实现0级释放。 二、扩散原理，十二、(二)骨架扩散(骨架型) :骨架型药物均匀分散在聚合物骨架中，药物溶解在外层溶液中，扩散骨架，使固体药物不断溶出。 这种骨架片的药物释放是通过骨架中多个弯曲的细孔扩散来进行的，这个过程符合Higuchi方程。 式中，q为时间t时每单位面积的释放量，d为扩散系数，p为骨架中的气孔率，s为药物在释放介质中的溶解度，骨架中的弯曲因子，c为骨架中的药物含量。二、扩散原理、13、溶解在限溶速度和限制扩散速度结合的过程中，其释放特性用数学方法描述可能很复杂，一般用可溶解的厚块(slabs )、圆筒和球形模型描述其释放机制。 式中的n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块状为1，为球形或圆筒形的半径或厚块状的半高度。 Mt是t时的放出量，M0是开始的放出量，C0是骨架中的每单位体积的量。 这个系统是骨架材料和药物两者的溶解和扩散结合的结果。 3、利用烧蚀作用(Erosion )、14、4 .渗透作用(Osmosis )，利用渗透压原理制成的缓释制剂能够以一定速度释放药物。 例如，口服渗透泵片的芯片由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅助材料制成，外部被不溶性聚合物包复，形成半透膜，水可以透过该膜，药物不能透过。 在一面用激光打孔。 与水接触时，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解于饱和溶液中，由于膜内外渗透压的差异，药物饱和溶液以一定速度从细孔持续流出，片芯内的药物不溶解。 渗透压释放的原理是，式中，dM/dt是溶出或释放速度，k是膜的透射常数，渗透压差，a是膜的面积，l是膜的厚度，Cs是药物的溶解度。 公式右边的k、a、l都是常数，如果芯片内Cs不变的话，这个释放过程就是零级过程。15、渗透压原理：利用渗透压原理制备的缓释制剂，可以一定速度释放药物，采用16，5 .离子交换法(Ion-exchange )，带电荷的药物可以结合到树脂中。 当带有适当电荷的离子与离子交换基接触时，药物通过交换而游离释放。 树脂-药物- X-树脂-X-药物-或树脂-药物Y 树脂-y药物X-和y是消化管中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散。 药物在树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂刚度的控制。 干燥的药物树脂可以制成胶囊和药片，通过胃肠液交换释放药物。 Pennwalt公司制的Ionamin胶囊是芬太胺的药树脂胶囊。 只有解离型药适合做药的树脂。 由于离子交换树脂的交换容量少，所以剂量多的药物不适用于药品树脂。17、第二节缓释和缓释技术用材料，一、羟丙基甲基纤维素(HPMC )可溶于40以下的冷水中，可溶于70%的乙醇中，用热水凝胶化。 低粘度水平(550mPaS，CP=mPaS )可以作为粘合剂或薄膜涂层材料使用，高粘度(4000100000mPaS )可以作为缓释性材料使用。 美国药典24版收录4种规格，缓释控制常用的2种，2208和2910，国外商品常用的是Methocel和Metolose。 国内也在生产类似规格的产品。18，二，乙基纤维素(Ethylcellulose )，乙基纤维素(EC )既不溶解于水，也不溶解于酸和碱，也可以溶解于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂中。 根据分子中乙氧基的含量，乙基纤维素有各种规格。 常用的是7、10、20、45和100mPaS，规格不同，粘度也不同，数字大小低所以高。 缓释性缓释制剂中，可以作为不溶性骨架材料，也可以作为涂层材料(小丸涂层)，单独涂布乙基纤维素时，形成涂层膜的渗透性差，因此，在很多情况下，可以使用甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基由于有机溶剂对人体的危害，近年来，乙基纤维水分散体发展起来，主要商品有苏核和阿Aquacoat两种，分别介绍如下。 、19、乙基纤维水分散体，1.Surelease的基本组成是乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟草状硅胶、水(含微量氨)。其中乙基纤维素是基本的成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素粒子在分散体中的稳定性。 涂层中氨被除去，油酸留在薄膜上，烟状硅胶是防粘剂，防止涂层中的粒子粘着。 使用时用水将本产品稀释到8%15%就可以涂层。 Surelease有E-7-7050，X(EA-7100 )和XM(E-7-7060 )三种，x型以硅胶居多。 XM以精馏椰子油为增塑剂。20、乙基纤维水分散体、2.Aquacoat常用AquacoatE30D、基本组成为乙基纤维素24.5%29.5%、辛醇1.7%3.3%、十二烷基硫酸钠0.9%1.7%、二甲基聚硅氧烷和硅胶少量、全固体其中辛醇是乳化剂，对乙基纤维素有可塑性作用，十二烷基硫酸钠是稳定剂，能降低聚合物与水之间的界面张力，防止聚合物粒子凝固，硅胶为消泡剂。 由于Aquacoat不含增塑剂，所以一般暂时添加，常用的癸二酸二丁酯是水分散体固体量的20%。 同时用Aquacoat涂层的产品进行“老化”处理。 也就是说，涂层完成后，在60下保持24小时，得到性质稳定的膜，使乙基纤维素膜完全凝结。21、3、醋酸纤维素(Celluloseacetate )、醋酸纤维素(Celluloseacetate )是部分乙酰化的纤维素，含有29.0%44.8%(w/w )的乙酰基(ch3co ) 结合酸量多少会影响形成膜的药剂的释放性能，缓释控制剂，特别是渗透泵制剂，常用的二乙酰纤维素、二乙酰纤维素的平均相对分子量约为5000。 二乙酰纤维素是白色的疏松颗粒、带状物或板状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液，丙酮、丙酮/乙醇(9愚人节01 )，二氯甲烷/异丙醇(9愚人节61 ) 、22、4，聚丙烯酸树脂(polyacrylistcresin )，各种聚丙烯酸树脂的名称、性能和应用范围，23、4，聚丙烯酸树脂(polyacrylistcresin )，聚丙烯酸树脂为甲醇、乙醇、异丙醇缓释制剂常用EudragitRL和RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。 EudragitL-100和S-100、化学名称甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，此类材料中常用的增塑剂为柠檬酸三乙酯、PEG6000、邻苯二甲酸二乙酯(丁酯)、涂布液中常用的丙酮/异丙醇，24，5，羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸，羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸(Hydroxypropyl，methylcellulosephthalateHPMCP )是一种新型肠溶性涂层材料，HP-50和HP - HP-50可溶于pH5左右的介质，HP-55可溶于pH5.5左右的介质，可溶于丙酮/水(95/5 )、丙酮/乙醇(1/1)、二氯甲烷/甲醇(1/1)。 两者都不溶于水和胃液。 经常与紫胶并用，能降低胃液的渗透(约2% )。 25，6，生物可溶性骨架材料(bierodiblematrixmils )是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。 其释放特性是这些材料逐渐溶解，药物就会释放出来。 常用的有16或18醇(或其混合物)、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 十八醇是白色蜡质的块状或粒子，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿和植物油，熔化过程为5660。 2 .巴西棕榈蜡(carnaubawax )主要含有花生醇、蜡醇、蜡酸。 本品为黄绿色到茶色固体，熔点8285，不溶于水，不溶于乙醇，又硬又脆。 3 .硬脂酸(stearicacid )是白色或微黄色固体块状物粒子或粉末。 相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。 4 .单硬脂酸甘油酯(glycerrylomonosterate )是由甘油和硬脂酸或硬脂酸氯酯的作用组成的。本产品为白色蜡状固体或蜡状颗粒(或小片)，熔点为5658，可溶于热有机溶剂。26，第三节缓释骨架片的制备技术，骨架片(matrixtablet )是指药物和一种或多种惰性固体骨架材缓释性骨架片可分为亲水凝胶骨架片，可分为溶解性骨架片和不溶性骨架片三种，根据目前的产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释性控制剂之首。 骨架片多可以用常规生产设备的生产技术制造，机械化程度高，产量大，成本低，质量稳定，重现性好。27、第三节缓释骨架片的制造技术，第一、亲水凝胶骨架片的制造技术1 .亲水凝胶骨架片材料亲水凝胶骨架片的主要骨架材料为HPMC，其规格在400mPaS以上，常用K4M和k 作为其他亲水骨架材料，有MC(400mPaS、4000mPaS )、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。 影响HPMC释放的因素有：1.药物溶解度水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，水溶解度小的药物释放速度取决于凝胶层的阶段性溶解速度。 2.HPMC性质HPMC模型规格不同，给药速度不同。 3 .缓释制剂显示，HPMC在片剂中的含量要求为20%40%，具体用量必须通过实验确定。 28、第三节缓释骨架片的制备技术，2 .例如盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片的处方如下(1000片，500mg/片)。 盐酸二甲双胍500g羧甲基纤维素钠51g羟丙基甲基纤维素K100M344g羟丙基甲基纤维素E5M9.5g微晶纤维素100g硬脂酸镁10g制法：盐酸二甲双胍和羧用5%乙醇制粒干燥，将HPMC和微晶纤维素混合，均匀地加入硬脂酸镁，均匀地压制。 处方中的羧甲基纤维素钠用25g乙基纤维素代替，用乙醇溶解后与二甲双胍进行了造粒。 以水为介质，用篮法测定的累积释放率(% )分别为35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%、99%。29，第三节缓释骨架片的制造技术，第二，溶解性骨架片的制造技术.溶解性骨架片(erosionmatri