从循证医学结果看糖尿病早期干预的必要性及治疗策略.ppt

,从循证医学结果看糖尿病早期干预的必要性及治疗策略,播放篇头专题片,严峻的现实,糖尿病防治现状,AdaptedfromZimmetPetal.DiabetMed.2003;20:693-702.,2003年全球有1.89亿糖尿病患者预计到2025年全球将有3.24亿增长72%,糖尿病:一个增长中的全球危机,单位：百万,糖尿病患者死亡率持续上升,FreidVM,etal.NationalCenterforHealthStatistics,2003.,促使心脏疾病升降的原因,降：注意调整血脂，血压，戒烟升：糖尿病，肥胖,50%2型糖尿病诊断时就有并发症,视网膜病变、青光眼、白内障,糖尿病肾病,神经病变,微血管并发症,大血管并发症,脑血管疾病,冠心病,周围血管疾病,UKPDSGroup.UKPDS33.Lancet1998;352:837853.,糖尿病与心血管疾病：沉重的经济负担,CVD:cardiovasculardiseaseNicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:4826.Copyright2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,PanzramG,Diabetologia1987;30:120-31,糖尿病死亡原因,为什么现有治疗模式对大血管病变防治效果不佳？,糖尿病发病率、死亡率持续上升糖尿病是心脏疾病死亡的重要原因大血管病变是糖尿病患者“最危险的杀手”,小结,从多个循证医学试验结果找到的启示,早期接近正常的血糖控制可以带来“持久”的血管收益,DCCT/EDIC和UKPDS,DCCT:DiabetesControlandComplicationsTrialEDIC:EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications,1型糖尿病研究：DCCT/EDIC,DCCT/EDIC:强化和常规控制组的血糖变化,与常规治疗组相比,p50%由于缺血引起的周围血管病变或截肢,进行分析的基础7项随机、双盲、安慰剂作为对照的拜唐苹干预研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天拜唐苹组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天总样本量：2180例2004年1月在欧洲心脏杂志发表,MeRIA7荟萃分析,HanefeldMetal.EurHeartJ2003(inpress).,STENO-2研究,研究为开放、对照平行试验在2型糖尿病和微量白蛋白尿的患者中，比较强化多因素干预与常规干预在心血管事件等方面的差异平均随访7.8年总病例数：160例,MeRIA7、STENO-2和PROactive研究的基线情况比较,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,无统计学差异,Proactive-,PROactive研究,研究中拜唐苹对心肌梗塞的影响,Kaplan-Meiersurvivalcurve,HanefeldMetal.EurHeartJ2003(inpress),有显著差异,STENO-2研究结果,*Compositeendpoint=CVdeathandamputation(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage(withintensivetherapy),Primarycompositeendpoint*(%),随访(月),60,50,40,30,20,10,0,P=0.007有显著差异,0,12,24,36,48,60,72,84,96,常规治疗强化治疗,GaedePetal.NEnglJMed2003;348:38393.,为什么三个研究结果如此不同？,三个研究进行干预的阶段不同,PROactive受试者为均已有确切的大血管病变或心血管事件的T2DM患者MeRIA7受试者为T2DM早期患者，病情最早、最轻STENO-2的受试者为T2DM伴MAU患者，病情介于前二者之间,2型糖尿病的心血管事件发生二级预防研究,PROactive研究的结果提示，在已合并心血管病变的2型糖尿病患者，降低心血管危险（二级预防）可能需要更进一步的研究证据：,是否为时已晚？在充分降压、调脂的基础上,有限的血糖下降对大血管疾病可能出现的差异是否足够？复合终点是否适当？,小结,T2DM患者一旦被诊断,特别是在MAU发生前就进行综合干预,使血糖、血脂、血压甚至包括体重等都全面达标,就可能有效防止心血管并发症的发生相反到疾病发展至已发生了心血管事件再进行全面的强化达标治疗,虽然耗费大量的费用和精力但得到的效果尚不理想,餐后血糖在早期干预中的重要性,STOP-NIDDM和DPP,拜唐苹显著降低IGT个体的2型糖尿病和心血管事件发病风险,STOP-NIDDM,研究设计,安慰剂t.i.d.(n=715),拜唐苹100mgt.i.d.(n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,随访,安慰剂n=1,429,Placebo,60,终止随访,3个月安慰剂,ChiassonJLetal.DiabetesCare;21(10):1720-5,STOPNIDDM,拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险,91%p=0.0226,心肌梗死,34%p=0.0059,高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,39,ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.,STOPNIDDM,二甲双胍对IGT人群心血管事件发病危险的影响,DPPresearchgroup,DiabetesCare2005,28:888894,DPP研究,如何认识同样3年的干预获得不同的心血管收益结果,DPP：平均空腹血糖变化,DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-403,DPP研究,安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,100,105,110,115,0,1,2,3,4,随机化后时间（年）,FPG(mg/dl),DPP：平均HbA1c变化,DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-403,DPP研究,DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-403,2小时血糖正常比例（）,DPP:每年随访2小时血糖正常的比例,DPP研究,小结,在IGT阶段，目前仅有STOP-NIDDM研究证实拜唐苹可显著降低心血管事件发病危险DPP研究中，二甲双胍未能显著降低心血管事件发病危险的原因之一可能是：未能有效干预负荷后血糖（负荷后血糖是IGT人群的基本特征）,早期干预获得良好收益的原因,“代谢的记忆效应”学说,DCCT研究者提出“代谢记忆效应”概念,Thiscarry-overeffectofpriorglycemicexposureonthelatercourseofcomplications(superimposedontheeffectofconcurrentglycemicexposure)hasbeencalledmetabolicmemoryormetabolicimprinting.,ADA新动向,“代谢的记忆效应”学说,代谢的记忆效应发生在基因水平、蛋白水平和细胞水平的变化最终导致并发症的发生如果缺乏良好的代谢控制，这种功能和病理的改变会逐渐累积，最终成为不可逆损害,ADA新动向,ADA投入经费继续研究“代谢的记忆效应”,题目：AGEformationandRAGEactivationunderliemetabolicmemoryindiabeticneuropathy.研究机构：UniversityofMichiganHealthSystem赞助者：AmericanDiabetesAssociation,ADA新动向,AGE途径：细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,AGE前体损伤血管细胞的3个途径,细胞内,AGE前体,细胞内蛋白,共价修饰,蛋白功能改变,AGE前体,共价修饰,细胞基质蛋白,胶原蛋白交联,细胞基质,血浆,AGE前体,共价修饰,血浆蛋白,靶细胞AGE受体,级联反应,ROS,BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,餐后血糖在大血管病变中扮演重要角色,DECODE：餐后2小时血糖预测所有原因死亡,Adjustedforage,center,sex,6.16.16.97.0,11.1,7.811.0,7.8,Fastingplasmaglucose(mmol/l),2-hourplasmaglucose(mmol/l),2.52.01.51.00.50.0,Hazardratio,Lancet1999;354:617621.,DECODE研究,心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系,TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26(3):688-96.,43210,43210,样本人数(x1,000),0246810121416,OGTT2-hour血糖(mmol/L),相对危险,DECODE研究,空腹血糖对心血管死亡的预测能力依赖于2小时血糖,NakagamiT;DECODAStudyGroup.Diabetologia.2004Mar;47(3):385-94.,DECODE研究,Monnieretal.DiabetesCare2003;26,881-885,基础和餐后血糖增加值对HbA1c的贡献,UKPDS与Monnier研究的曲线关系一致基础、餐后血糖增加值与心肌梗死的关系,Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12,Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12,UKPDS（流行病学性研究）血糖与心肌梗死的关系具有阶段性,为什么STOP-NIDDM和UKPDS同样拜唐苹干预，结果有所不同,Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12,餐后高血糖独立于甘油三酯而引起氧化应激,CerielloA,etal.DiabetesCare2002;25:1439-43.,1.401.201.000.800.600.400.200.00,硝基酪氨酸(mol/T),Time,Time,1.801.601.401.201.000.80,甘油三酯(mmol/l),Time,18.0016.0014.0012.0010.008.006.004.002.00,t01h2h4h6h,血糖(mmol/l),t01h2h4h6h,t01h2h4h6h,2型糖尿病组n=23对照组n=15,餐后高血糖所导致的病理生理学变化,凝血机制,HDL-C分解,粥样斑块稳定性,富含TG的LDL清除,内皮功能(NO释放）,胰岛素抵抗,FFA下降作用,纤溶作用,早时相胰岛素分泌,葡萄糖自身氧化,餐后高血糖,餐后血糖升高的血管毒性后果,CerielloA.DiabetesMetabResRev2000Temelkova-KurktschievTetal.Diabetologia1998EspositoKetal.Circulation2002,血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成,自由基产生,内皮功能产生oxLDL,功能蛋白糖化,HDL活性NO释放血管舒张胶原,成纤维细胞过度增殖生长因子平滑肌细胞增殖,粘附分子表达,胆固醇附着,内皮素释放,内皮功能血管收缩,餐后血糖,炎性细胞因子,CRPIL-6IL-18TNF-,