《现代分子生物学》疾病与人类健康.ppt

第八章疾病与人类健康,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病,肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBV,Contents,第一节肿瘤与癌症,内容提要：癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene),5,良性肿瘤与恶性肿瘤区别,良性肿瘤1.成长特性：a往往膨胀性或外生性生长，生长速度：通常缓慢生长。b边界清晰，常有包膜。质地与色泽接近正常组织。c一般不侵袭，少数局部侵袭。不转移。d复发：完整切除，一般不复发。2.组织学特点：a分化良好，无明显异型性。排列规则，极性保持良好。b细胞数量较少。核膜通常较薄。c染色质细腻，较少。核仁不增多，不变大。核分裂相不易见到。功能代谢：除分泌性肿瘤以外，一般代谢正常。对机体影响：除生长在要害部位外，一般影响不大。,6,恶性肿瘤1.成长特性：a生长方式多为侵袭性生长。生长速度较快，常无止境。b边界不清，常无包膜。质地色泽通常与正常组织差别较大。c一般者有侵袭与蔓延现象。一般多有转移。d治疗不及时，常易复发。2.组织学特点：a分化不良，常有异型性。细胞排列极性紊乱，排列不规则。c细胞数量丰富而致密。核膜增厚。d染色质深染，增多。核仁粗大，数量增多。核分裂增多，或出现不典型核分裂。功能代谢：核酸代谢旺盛，酶谱改变，常异常代谢。对机体影响：无论发生在何处，对机体影响很大注：浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征。,一、癌基因,癌基因的分类,病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反转录病毒）细胞转化基因：(cellular-oncogene,c-onc),(一)反转录病毒致癌基因（P294）,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤,1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,1、反转录病毒颗粒结构,2、反转录病毒基因组结构,产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）,3、反转录病毒的复制,目录,(二)细胞转化基因,细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。,原癌基因（proto-oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,1、原癌基因,原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；正常情况下表达水平很低;被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。,原癌基因的分类：,根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白，如src基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。,根据原癌基因表达产物的功能，可分为：蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）生长因子类生长因子受体类GTP结合蛋白类，如Ras家族核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族未知功能类,原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,碱基缺失或单碱基突变,基因扩增,染色体重排,蛋白质活性大大提高,蛋白质未变化，但总量大大提高,增强子功能使癌基因高效表达,与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率,原癌基因,2、原癌基因的激活机制（P302）,（1）点突变,（2）LTR（longterminalrepeat)插入,强启动子,（3）基因重排（rearrange),（4）缺失（Deletion）,一些原癌基因5上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。,（5）基因扩增,蛋白质结构未变化，但总量大大提高,使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,3、基因互作与癌基因表达,（1）染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,0.3kb-5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,（2）原癌基因终产物对基因表达的调控,某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用,癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。,（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控(p53,Rb),（4）外源信号对原癌基因表达的影响,第一节肿瘤与癌症,内容提要：癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene),二、抑癌基因,抑癌基因(tumorsuppressorgene)/隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,癌症的多阶段发生学说(multi-stage),肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBV,Contents,第二节人免疫缺损病毒HIV,HIV病毒粒子的形态结构HIV基因组及其编码的蛋白HIV的复制,P24Capsidprotein,P18Matrixprotein,一、HIV病毒粒子的形态结构,二、HIV基因组及其编码的蛋白,编码病毒的核心蛋白,编码反转录酶、整合酶和蛋白酶,编码外膜蛋白,TATandREVareessentialforHIVreplication,GAGgene-p55,Polymerase(reversetranscriptase)2.Integrase3.Protease(cutspolyproteins),POLgene,gp120,gp41,ENVGenecoding,三、HIV的复制,TheLifeCycleofHIV,1.Virusdestroysthecellasaresultofbudding,肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBV,Contents,第三节乙型