离子通道概论及钙拮抗药.ppt

离子通道概论钙拮抗药Generaldiscussionofionchannels参与血管张力的负反馈调节调节。,钾通道（potassiumchannels）,三、整流钾通道:（1）KIR通道：存在于心肌细胞（心室、心房、普肯耶细胞Pf），主要维持4相静息电位。（2）KATP通道：心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放K+外流APD缩短心肌收缩性耗氧保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放超极化Ca2+内流血管扩张开放剂：克罗卡林、二氮嗪；阻滞剂：格列苯脲、D860（3）Ach激活的钾通道（KAch）:心房、窦房结、房室结；Ach+M2-R通道开放RP超极化负性频率作用。,离子通道的生理功能,决定兴奋细胞的兴奋性、不应性和传导性钠钙钾通道和神经肌肉等细胞形成动作电位、传递信号，调节机能活动相关。介导兴奋收缩耦联、兴奋分泌耦联钙通道调节心肌骨胳肌收缩和腺体分泌等生理功能调节血管平滑肌的舒缩钙钾氯通道调节血管平滑肌舒缩参与细胞跨膜信号转导神经末梢释放递质突出前后膜的去极化或超极化维持细胞形态功能完整调节细胞内外渗透压,电压敏感氯通道：1、2、3型Na+-k+-2Cl转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）,氯通道（chloridechannels）,VGC的分子结构及钠、钙和钾通道共性,Primaryfunctionaldomains:Ploop:ionselectivityS4:voltagedependence,Na+,Ca2+,N,C,s1-s6,s1-s6,s1-s6,s1-s6,VGC的分子结构及钠、钙和钾通道共性,1.S4电压感受器感受膜电位变化和通道激活开放2.S5-S6之间肽链形成孔道或P区（poreregion）；S5S6及其相邻S片段连接的肽链与通道失活有关。3.孔道和S6片断内侧或外侧有药物结合位点,第二节作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞药局麻药、抗癫痫药、类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP磺酰脲类-降低血糖；阻滞IK索他洛尔延长APD抗心律失常2.钾通道开放药（PCOs）：KATP，促钾外流苯并吡喃类：克罗卡林吡啶类：尼可地尔；嘧啶类：米诺地尔氰胍类：吡那地尔；苯并噻二嗪类：二氮嗪硫代甲酰胺类1，4二氰吡啶类扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、CHF等,第三节钙通道阻滞药,一钙通道阻滞药的类型二钙通道阻滞药的作用方式三钙通道阻滞药的药理作用和临床应用,心脏工作肌收缩,窦房结、房室结（起搏、传导）,动静脉（冠状、肺、外周）收缩,骨骼肌收缩,肥大细胞组胺释放,腺体分泌,释溶酶体酶,血小板聚集、收缩、胞排,神经细胞递质释放,Ca2+,受体调控性钙通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）电压依赖性钙通道L-,T-,N-,P-,Q-,R-（voltagedependentcalciumchannel,VDC）心血管系统以L-及T-型钙通道为主,钙通道的类型,（一）选择性钙拮抗药1苯烷胺类（phenylalkylamines,PAA）维拉帕米（verapamil,ver）,加洛帕米，噻帕米2二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP）硝苯地平（nifedipine，nif）,氨氯地平，尼莫地平3苯并噻氮卓类（benzothiazepines，BTZs）地尔硫卓(diltiazem，dil)（二）非选择性钙拮抗药4二苯哌嗪类桂利嗪,氟桂利嗪5普尼拉明类普尼拉明6其它类派克昔林,钙拮抗药的分类,开放时间较久较短暂激活电位-10mv-70mv失活电位-60mv-10mv-100mv60mv主要分布心肌动脉血管血管平滑肌心脏传导系统（窦房结）,L-型钙通道T-型钙通道,（long-lasting）(transient),二对钙通道的作用方式,失活态,PAA,DHP,钙通道阻滞药的作用方式,亲水性的维拉帕米和地尔硫卓与激活或失活通道结合，降低通道的开放概率。疏水性的硝苯地平与失活状态的通道结合延长恢复活性时间。维拉帕米和开放状态的通道的内侧结合有频率依赖性和使用依赖性。抗心律失常。硝苯地平与钙通道外侧结合，抑制失活通道，有电压依赖性，适用于病变血管的扩张。,1.药理作用2.临床应用3.作用机制,三钙拮抗药的作用与临床应用,（一）对心肌的作用直接抑制作用间接兴奋作用1负性肌力作用反射性兴奋交感神经2负性频率作用3负性传导作用4对缺血心肌的保护作用5逆转心室肥厚氨氯地平，nif,药理作用,（二）血管扩张动脉扩张冠状动脉，治疗心绞痛扩张外周动脉，解除痉挛扩张脑动脉，增加脑血流,药理作用,（三）其他平滑肌的作用松弛支气管平滑肌明显减少组胺释放和LTD4的合成减少支气管粘膜分泌较大剂量松驰胃肠，子宫，输尿管平滑肌,药理作用,（四）改善组织血流的作用1抑制血小板聚集2降低钙内流减轻钙超载对红细胞的损伤。,药理作用,（五）其他作用抗动脉粥样硬化作用（氨氯地平）阻滞L-型钙通道，减少钙超载对动脉壁的损伤。降低脂质过氧化，保护内皮。抑制血管壁平滑肌增生及基质蛋白合成，增加顺应性。降低细胞内胆固醇水平。,药理作用,（一）心血管系统疾病1高血压nif,dil,ver2心绞痛稳定性心绞痛nif,dil,ver不稳定型心绞痛dil,ver,nif不宜单用变异型心绞痛nif首选药,临床应用,3心律失常室上性心律失常ver,dil阵发性室上性心动过速（ver首选药）心房颤动，心房扑动机制：阻滞房室结钙内流，使房室结传导减慢，ERP延长后除极和触发活动导致的心律失常。,临床应用,4肥厚性心肌病ver，氨氯地平5慢性心功能不全（CHF）氨氯地平（二）脑血管疾病尼莫地平，氟桂嗪（三）其他雷诺病（nif，尼莫地平）支气管哮喘急性胃肠痉挛性腹痛,临床应用,三种重要钙拮抗药硝苯地平（nifedipine,nif）维拉帕米（verapamil,ver）地尔硫卓（diltiazem）三药的体内过程特点三药的药理作用和临床应用三药的不良反应,常用钙拮抗药,1PO吸收快而完全，首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率高。维持时间3-5小时2主要在肝脏代谢nif无活性代谢产物ver,dil有活性代谢产物3肾，消化道排泄,三药的体内过程特点,药理作用1扩张血管扩张外周血管+扩张冠状血管+2心脏直接抑制作用较弱强较强间接兴奋作用较强较弱较弱心率0，加快减慢减慢心肌收缩力0，增加明显减弱减弱房室结传导0明显减慢减慢房室结ERP0延长延长抗血小板聚集抑制血管平滑肌增生,三药的药理作用及临床应用nifverdil,nifverdil临床应用高血压室上性心律失常心绞痛心绞痛外周血管高血压痉挛性疾病肥厚性心肌病,三药的不良反应1一般反应头痛，面红，眩晕，恶心，心悸nif便秘ver心动过缓ver,dil踝部水肿下肢水肿nifverdil,2严重心血管反应严重心绞痛或急性心肌梗死nif心功能不全ver，dil室性心动过速而猝死血压剧降,1起效慢，可减轻由扩张血管所致的反射性心率加快，头痛，面红等症状。