镇痛药22175ppt课件

,镇痛药analgesics,疼痛：痛感觉痛反应-心血管、呼吸等方面改变；情绪反应疼痛源于伤害性刺激，也是多种疾病伴随的症状。疼痛分类：躯体痛、内脏痛、神经痛。躯体痛又分为：急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据。,疼痛产生的机理,外源性伤害性刺激使机体释放各种内源性的致痛因子，致痛因子通过刺激广泛分布于外周的神经末梢痛觉感受器，通过一系列的神经传导引起痛觉。,致痛因子来源,损伤细胞释放的K+、H+、5-HT、组胺等损伤细胞释放的酶在外周合成PG、缓激肽外周感受器释放的P物质,疼痛的双重性,有利：伤害刺激警觉反应医学诊断意义不利意识痛苦功能紊乱失眠休克运动功能障碍（肢体回缩紧张固定）,疼痛分类,镇痛药分类中枢性镇痛药剧痛（定位清楚）解热、镇痛、抗炎药钝痛（定位模糊）,镇痛药analgesics概念作用于CNS，选择性抑制痛觉（通过作用于阿片受体），对其它感觉无影响，使意识保持清醒的药物(区别麻醉药)，同时还可缓解疼痛引起的不愉快情绪。又称“麻醉性镇痛药”特点：镇痛作用强大有欣快感，反复应用易成瘾,管理：特殊管制，严格遵守“国际禁毒公约”和“中华人民共和国药品管理法”和“麻醉药品管理办法”。,镇痛药的分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等。人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定,阿片生物碱类镇痛药opioids,吗啡morphine,Morphine是德国药师Serturner1806从opium中分离出来的；opium是罂粟果的“浆汁”，Morphine“睡梦之神”（欣快感）从opium又提取甲基吗啡（可待因）、罂粟碱1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drugabuse）(成瘾性强于吗啡,脂溶性高于吗啡,镇痛作用是吗啡的4-8倍,世界毒品之王。）,.,.,.,大片罂粟,.,InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity,(Rawopium),(Opiumtincture),(Poppy),.,3种阿片类生物碱化学结构,吗啡受体的发现,1962年，邹刚发现吗啡作用部位1973年，提出并证实阿片受体1974年，受体分离，找到其拮抗药1975年，脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等,作用机制内源性抗痛系统脑啡肽神经元、脑啡肽、阿片受体药物镇痛机制：药物与脊髓胶质区、丘脑、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体结合，导致Ca2+内流减少，K+外流增多，使突触后膜超极化,模拟内阿片肽，减少感觉神经末梢P物质释放，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。,.,体内过程吸收：口服首过效应强，常皮下注射分布：广，少量透过血脑屏障（但中枢作用明显）代谢：肝。主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸排泄：肾，少量乳汁排泄。注意：可透过胎盘屏障。孕妇、授乳妇禁用（掌握）。,镇痛特点：效能高：对创伤急性锐痛有效强度高：皮下注射5-10mg显著减轻疼痛镇痛范围广：急性锐痛慢性钝痛绞痛伴有有镇静和欣快症状，意识清楚。,吗啡morphine药理作用（一）中枢神经系统,镇痛：强大，对各种疼痛有效（激动脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管阿片-R）镇静：消除紧张/恐惧/焦虑，有欣快感（激动边缘系统、蓝斑核的阿片受体）镇咳：抑制咳嗽中枢/激动孤束核阿片受体催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体中毒指标：针尖样瞳孔,2.兴奋作用,1.抑制作用（三镇）,3、抑制呼吸：致死主要原因小剂量：呼吸变慢而深大剂量：呼吸慢而浅机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性以及抑制延髓脑桥呼吸调整中枢。急性中毒：呼吸频率可降至34次/分需用中枢兴奋剂拮抗抢救：人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮,4、对内分泌-抑制抑制下丘脑的促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素，使血浆ACTH（促皮质激素）、LH（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）降低。,（二）对平滑肌作用,兴奋胃肠道平滑肌和括约肌肠管张力，胃肠推进性蠕动便秘；兴奋胆囊括约肌胆囊压力诱发胆绞痛兴奋膀胱括约肌尿潴留大剂量兴奋支气管平滑肌诱发/加重哮喘（促进组胺释放）抑制子宫平滑肌,对抗催产素作用延长产程。,胆道：,Oddi括约肌收缩,胆道平滑肌收缩,胆内压,上腹不适诱发胆绞痛,阿托品,（）,平滑肌收缩括约肌收缩消化道：便秘止泻a.延缓肠内容物通过b.胃窦张力增加胃排空速度减慢c.小肠静息张力增加推进性蠕动减慢d.结肠张力增加推进性蠕动减慢或消失e.中枢抑制便意迟钝,扩张全身血管体位性低血压颅内血管扩张脑脊液增多，颅内压升高机理：促组胺释放降低中枢交感张力抑制呼吸，体内CO2聚集引起CO2积蓄脑血管扩张颅内压增高,（三）心血管系统,其他作用：抑制免疫功能抑制HIV（人类免疫缺陷病毒）蛋白诱导的免疫反应。-吗啡吸食者易感染HIV病毒。,一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-、TNF-和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能,严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛。内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用。心梗引起的疼痛，血压不低可使用。皮下注射5-10mg显著减轻疼痛，作用持续6小时分娩止痛禁用?颅脑损伤禁用?,临床应用（掌握）,1.疼痛,心源性哮喘急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。,2.心源性哮喘,机制：扩血管，降低外周阻力，心脏前负荷(回心血量减少,有利于缓解左心衰竭和消除肺水肿)；镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗；抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸。（呼吸由浅快变深慢）注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用,3.止泻：单纯性腹泻。细菌感染者同时应用抗生素4.止咳：止咳作用强，但一般不用（成瘾！），用其甲基衍生物可待因。,1.治疗量呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制,2、连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性,不良反应（掌握）,耐受性药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.受体下调2.受体磷酸化3.受体下陷4.G蛋白脱偶联5.激活腺苷酸环化酶上调6.孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用。,成瘾性表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。,戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，67天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。,成瘾的治疗,3.过量（急性中毒）呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔）、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。解救：纳洛酮（掌握），人工呼吸，输氧。,呼吸抑制降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢；治疗量下即有呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少。急性中毒：呼吸频率可降至34次/分，需用中枢兴奋剂拮抗呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,中枢神经系统,镇痛,各型剧痛,镇咳,中枢性镇咳,呼吸抑制,吗啡致死主要原因,其他,缩瞳（针尖样瞳孔）恶心、呕吐促进激素释放,外周神经系统,消化系统,止泻,镇静、欣快,消除紧张、恐惧,便秘,平滑肌,尿潴留,诱发胆绞痛,延长产程、诱发哮喘,心血管系统,升高颅内压,体位性低血压,其他免疫抑制作用,支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等，孕妇、哺乳期妇女禁用，产妇分娩痛禁用（抑制呼吸、延长产程）。新生儿、婴儿禁用。,禁忌症(掌握),作用：镇痛作用=1/12吗啡，镇咳作用=1/4，镇静作用弱，抑制呼吸作用轻。可口服（区别吗啡）用途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛注意：可致依赖性(成瘾性轻于吗啡),可待因codeine(甲基吗啡),人工合成镇痛药,激动型阿片受体。镇痛效价低于吗啡，其他作用相当。因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。临床应用（掌握）（1）镇痛替代吗啡（2）麻醉前给药和人工冬眠（3）心源性哮喘（4）不用于止咳、止泻（5）不影响子宫收缩，不延缓产程（区别吗啡）。用于分娩痛为避免影响胎儿呼吸，产前2-4小时内禁用。（能透过胎盘）,哌替啶（度冷丁dolantin）,与吗啡的比较,药理作用基本相似（稍弱）：镇静、镇痛、欣快、呼吸抑制、扩张血管、免疫抑制，收缩支气管差别：无明显止泻及引起便秘作用；无镇咳作用；无缩瞳作用；不显著延缓产程，可用于分娩止痛（临产前2-4小时禁用/抑制新生儿呼吸）。,哌替啶与吗啡比较,缩瞳、镇咳、对抗催产素,平滑肌作用,哌替啶,吗啡,有,无,强，长,弱，短,便秘止泻,有,无,尿潴留,有,少有,强度,高,低10倍,镇痛心源性哮喘,可用,可用,麻醉前给药人工冬眠,不用,可用,阿法罗定（alphaprodine,anadol）短效，皮下注射1020，5分钟起效，维持0.51小时，用于小手术镇痛。芬太尼（fentanyl）镇痛作用=100倍吗啡+氟哌啶神经安定（松弛）镇痛术,美沙酮（methadone）口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢，戒断症状轻且易于治疗，故临床常用于脱毒。（理由：口服美沙酮后再注射吗啡不引起欣快感，也不出现戒断症状，使吗啡成瘾性降低）,喷他佐辛pentazocine，镇痛新,阿片受体的部分激动药，激动、受体，拮抗受体，故不易产生药物依赖性，成瘾性小；药理作用与吗啡相似而较弱，呼吸抑制作用不随剂量增加而加大，故相对安全；（列入非麻醉药品）对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。,拮抗受体成瘾性小,喷他佐辛与吗啡比较,和激动,强,弱,吗啡,喷他佐辛,镇痛作用,呼吸抑制,受体,成瘾性,心率,血压,弱,强,拮抗,激动,弱,强,非麻醉品,麻醉品,加快,无影响,升高,急性锐痛，等,弱,强,药政管理,下降,应用,慢性疼痛,二氢埃托啡镇痛作用效果为吗啡的500-1000倍。,其他镇痛药,罗通定：（延胡索乙素）作用机制与吗啡不同，阻断DA受体，促进内源性阿片肽的释放。临床：对钝痛效果好于锐痛；分娩痛可用。,曲马朵：（曲马多）中枢性镇痛药，可口服用于中度和重度疼痛，成瘾。,阿片受体拮抗剂,本身无明显药理效应及毒性对各型阿片受体有拮抗作用吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。,阿片受体拮抗剂,临床应用用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状用于对吸毒成瘾者的诊断(有催瘾作用)试用于吗啡类、乙醇中毒所致的呼吸抑制、休克、循环衰竭等,纳洛酮naloxone（掌握）结构似吗啡，本身无明显药理效应及毒性与阿片受体结合，阻断吗啡的作用，与受体亲合力吗啡和脑啡肽（竞争性拮抗）用于：解救吗啡中毒0.40.8mg药理工具药纳曲酮naltrexone,癌痛镇痛三阶梯疗法,世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于