非磺酰脲类降糖药PPT课件

天津医科大学药学院药学科学学院，非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，徐药学二班10、2号。随着磺酰脲类胰岛素分泌促进剂在20世纪70年代和80年代的成功开发，20世纪90年代出现了一种新型的结构型胰岛素分泌促进剂。其化学结构不属于磺酰脲类，但其作用机理与磺酰脲类相似。这些药物直接作用于胰岛细胞中对三磷酸腺苷敏感的钾通道，从而促进细胞内钙浓度和增加内源性胰岛素分泌。与磺酰脲类药物相比，这些药物在体内吸收和消除更快，起效更快，维持时间更短，疗效更明确，低血糖风险更小。主要药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，第8章，5，瑞格列奈别名：noron 2-乙氧基-42-(1S)-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基-丁基氨基-2-氧乙基苯甲酸，6，理化性质：溶解度：不溶于水，酸和碱性质：酸稳定性：酰胺键可在强酸和强碱下水解，给药方式：口服(在正餐前服用，不在正餐期间服用)。7、鉴别，加入适量的丙二酸和乙酸酐，在热水浴中加热10分钟至橙红色至红棕色，构效关系，促进胰岛素分泌必需基团，增强降血糖活性，强S()构型活性，瑞格列奈，9、瑞格列奈构效关系分析，本品结构式含手性碳原子，S()构型活性是R(-)的100倍，临床上使用S()异构体。羧基、与羧基相邻的酰基和乙氧基是三个基本的药效基团。苯环上的羧基是促进胰岛素分泌所必需的，与羧基相邻的乙氧基是亲脂性基团，这增加了钾离子通道中与磺酰脲受体1的亲和力和对磺酰脲受体2的选择性。酰基与磺酰脲受体1的特定基团形成氢键以增强降血糖活性。本品在胃肠道内迅速吸收，在肝脏内迅速代谢成三种无降血糖活性的代谢产物。如下图所示，11，瑞格列奈合成途径，12，瑞格列奈，瑞格列奈于1998年被批准用于治疗2型糖尿病，它是一种苯甲酸衍生物，作用时间短，见效快，是第一种在进餐时服用的葡萄糖调节药物。由于其结构中没有硫原子，因此可用于对磺酰脲类药物过敏的人群。肝肾功能不全的患者慎用，低血糖是主要的副作用。那格列奈n-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，理化性质，溶解度：不溶于水，酸碱性质：酸稳定性：酰胺键可在强酸强碱条件下水解，给药方式：饭前口服，15，那格列奈的构效关系，苯丙氨酸羧基酯化，活性降低，酰胺化或用氢取代羧基，活性消失，手性碳在R构型中是活性的，用l -型取代D-型苯丙氨酸，大大降低了活性。16岁。对那格列奈构效关系的分析表明，那格列奈分子中含有苯丙氨酸部分，对胰岛素细胞增殖和胰岛素分泌有重要影响，是维持降血糖活性所必需的。苯丙氨酸的手性碳构型对化合物的构型有重要影响。当用左旋苯丙氨酸代替右旋苯丙氨酸时，该化合物的活性仅为原来的1/64。如果羧基被酯化成甲酯或苄酯，活性只有原来的1/2和1/16。当手性碳中的羧基生成酰胺时，活性几乎消失。如果手性碳上的羧基被氢取代，活性完全消失。17、那格列奈，那格列奈于1999年在日本上市，并于2001年获得美国食品和药物管理局批准。其疗效优于瑞格列奈。那格列奈对胰岛素细胞的作用更快，持续时间更短，对葡萄糖浓度更敏感，易于起效，且诱发低血糖的风险更低。胰岛素水平在餐后0.78小时达到峰值(瑞格列奈为0.92小时)，在给药后1.5小时类似于安慰剂(瑞格列奈为4小时)。可单独用于不能通过饮食和运动有效控制高血糖的2型糖尿病，也可用于不能通过二甲双胍有效控制高血糖的2型糖尿病，与二甲双胍联合使用，但不能替代二甲双胍，不适合磺酰脲类降糖药物疗效差的2型糖尿病患者。那格列奈的代谢可被人体内的各种氧化酶代谢，异丙基侧链被羟基化。只有一种代谢物活性较弱，其余的是无活性的代谢物。本品主要由肝脏代谢，对于肝肾功能不全的患者应慎用。19，合成那格列奈，20，于2004年上市，具有起效更快、作用时间更短和疗效更强的特点，可作为早期轻度糖尿病患者的一线治疗药物。米格列奈)。21，概述：非磺酰脲类降糖药物是一种新型的促进胰岛素分泌的药物，起效快，作用时间短。与磺酰脲类药物相比，它们能更好地控制餐时血糖的升高，降低餐后血糖的峰值。安全性好，能很好地抑制餐后高血糖的危害，长期控制血糖，不会引起低血糖和体重增加。此外，它还具有保护细胞和调节脂质代谢紊乱的功能。能改善胰岛素抵抗，具有抗动脉粥样硬化、抗氧化应激等功能，对2型糖尿病及其并发症