外周神经系统药.ppt

第三章外周神经系统药物外周神经系统药物，熟悉氯贝胆碱、硫酸阿托品、烟酸麻黄碱、扑尔敏、盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因的结构、性质和临床应用。熟悉胆碱能、抗胆碱能、肾上腺素能受体激动剂、组胺H1受体拮抗剂、局麻药的作用机制及临床应用。熟悉氯苯那敏、盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因的合成。问题：1。为什么毒蘑菇有毒？2.为什么豆子在吃之前被煮熟了？3.有机磷农药和沙林毒气的作用机理？第三章外周神经系统药物、局麻药、组胺受体激动剂、肾上腺素受体拮抗剂、抗胆碱能药物、胆碱能药物、神经系统、中枢神经、外周神经、中枢神经抑制剂：镇静催眠药等。中枢兴奋药：咖啡因等。传入神经：局部麻醉剂，传出神经：传出神经系统药物，概述，镇痛药，全身麻醉剂，胆碱能药物肾上腺素，传出神经，运动神经-骨骼肌，自主神经-心肌，血管平滑肌，腺体，传出神经系统的递质，去甲肾上腺素(NA)，乙酰胆碱(Ach)，递质：当神经冲动到达神经末梢时，从突触部位的神经末梢释放的化学递质。发射器传递神经的脉冲和信号，并与受体结合产生效应。新核糖核酸很好。NE是去甲肾上腺素的缩写，NA是去甲肾上腺素的缩写。前缀也不是，意思是“nord”。肾上腺素和肾上腺素都表示肾上腺素。胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药，胆碱能药受体：胆碱受体位于胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂在临床上用作M受体激动剂。胆碱酯：乙酰胆碱的合成类似物；生物碱：植物来源的生物碱和合成类似物。尼古丁，毒蕈碱，毒蕈碱，N受体的N 5亚基和跨膜结构，m受体激动剂的临床应用，1。胆碱酯m受体激动剂和乙酰胆碱的结构修饰，ACh对所有胆碱能受体位点没有选择性，导致副作用。乙酰胆碱具有季铵结构，不易渗透生物膜，生物利用度极低。乙酰胆碱化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中容易被胆碱酯酶水解或催化，从而失去活性。胆碱酯M受体激动剂的构效关系，1，季铵基团：活性必需2，乙烯桥：“五原子法则”；取代基3，乙酰氧基：酰基的影响；酰基取代基；卡巴胆碱青光眼；选择性作用于M受体的散瞳剂对口服有效，S构型异构体的活性远高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌有高度选择性，对心血管系统影响很小。它不容易被胆碱酯酶水解，作用时间比乙酰胆碱长。临床上主要用于术后腹胀、尿潴留等原因引起的胃肠道或膀胱功能障碍。代表性药物：氯贝胆碱，合成，生物碱M受体激动剂，代表性药物：毛果芸香碱，叔胺化合物，但体内仍以质子化季铵阳离子为活性形式。它具有M胆碱受体的兴奋作用，对汗腺和唾液腺有很强的作用，引起瞳孔收缩和眼压降低。硝酸盐或盐酸盐在临床上用于制备治疗原发性青光眼的滴眼液。毛果芸香碱的稳定性，内酯环可在碱性条件下水解和打开，生成无药理活性的毛果芸香碱钠盐并溶解。在碱性条件下，差向异构化发生在C3位置，产生无活性的异丙基肾上腺素。毛果芸香碱的衍生物药物，前药：生物利用度，化学稳定性，氨基甲酸酯类似物：长效作用，3。选择性M受体亚型激动剂，Cevimeline (M1/M3)，在Cevimeline(M1/M3)2000年上市，口干燥症Xanomeline(M1)阿尔茨海默病，2。乙酰胆碱酯酶抑制剂：当胆碱能神经兴奋时，释放到突触间隙的游离乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE)迅速催化和水解，从而终止神经冲动的传递。抑制乙酰胆碱酯酶会导致乙酰胆碱的积累，从而延长和增强乙酰胆碱的作用。它不直接与胆碱受体相互作用，属于间接胆碱能药物。临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新开发和销售的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年痴呆症。1。乙酰胆碱酯酶催化的乙酰胆碱水解机理，ACh-AChE可逆复合物，乙酰化酶，广义碱催化的乙酰化酶水解，游离酶，2。乙酰胆碱的生物合成和降解。在乙酰胆碱酯酶中，由谷氨酸-组氨酸-丝氨酸组成的乙酰胆碱酯酶催化三联体负责底物乙酰胆碱的水解。首先，三链体之间的氢键使丝氨酸羟基攻击乙酰胆碱的羰基碳形成过渡状态A。这种过渡状态是不稳定的，并分解形成胆碱和乙酰化酶B。一旦乙酰胆碱酯酶处于酰化状态，它就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因此它是无活性的。乙酰化酶B能迅速水解，再生出原来的活性乙酰胆碱酯酶和乙酸。这最后一步被称为酶的再激活，这对于抗胆碱酯酶药物的开发具有重要意义。可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，生物碱：毒扁豆碱在西非由毒扁豆碱产生的生物碱，毒扁豆碱是临床上第一种抗胆碱酯酶药物，多年来用于眼科治疗青光眼，由于其低选择性和高毒性，它现在较少用于轻易穿过血脑屏障和发挥中枢胆碱能作用，它没有季铵离子，相对脂溶性，在紧急情况下用作中枢抗胆碱能中毒的解毒剂，季铵：新斯的明溴化物N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基Mp.171176溶于水，中性于乙醇：氯仿1: 10几乎不允许溶于乙醚。可逆胆碱酯酶抑制剂用于治疗重症肌无力、术后腹胀和尿潴留。代表性药物包括新斯的明，一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，临床上可用于口服给药。注射用新斯的明甲磺酸盐；用于重症肌无力、术后腹胀和尿潴留。大剂量会导致恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等。和阿托品可以用来对抗它们。新斯的明的鉴定发现新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用在体内与AChE结合后形成二甲氨基甲酰化酶c。由于氮上孤电子对的参与，氮的水解需要几分钟来释放粗酶和二甲基氨基甲酸，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此，它导致乙酰胆碱的积累，延长和增强乙酰胆碱的作用，属于乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂。新斯的明的化学结构由三部分组成：季铵基阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分、阴离子部分，它们可以是Br-或CH3SO4-，合成，新斯的明同型药物新斯的明，新斯的明溴盐新斯的明溴盐，溴化吡啶斯的明溴化胺，苯并嘧啶溴化胺，去甲基溴化铵，其它可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂非经典抗胆碱酯酶药物，用于治疗和缓解阿尔茨海默病的一些症状，4。不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，酰化酶的水解过程非常缓慢，这导致对乙酰胆碱酯酶的所有抑制作用持续相当长的时间有机磷中毒使体内乙酰胆碱的浓度长时间异常升高，引起支气管收缩，随后出现痉挛，最终导致死亡。它主要用作杀虫剂和战争毒药，在第二部分中用作抗胆碱能药物，即M受体拮抗剂，在第二部分后可逆地阻断由胆碱能神经支配的效应器上的M受体，并表现出抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌、扩张瞳孔(瞳孔散大)、加速心律的作用，临床用于治疗消化性溃疡、瞳孔散大、平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等。分类：从天然茄科生物碱及其半合成类似物合成M受体拮抗剂。1.茄科生物碱M受体拮抗剂的立体化学，阿托品阿托品，东莨菪碱，山莨菪碱，樟柳碱，托品托品，椅子构象，船构象，托品烷(托品烷)具有两个手性碳原子C1和C5，但由于外消旋作用没有光学活性。托品具有3个手性碳原子C1、C3和C5，并且由于内消旋化而没有光学活性。硫酸阿托品，硫酸阿托品，对外周和中枢M受体有拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。缓解平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常和休克，临床用于治疗各种感染引起的各种内脏绞痛、麻醉前服用、盗汗、心动过缓和中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症和瞳孔散大。它也用于抢救有机磷中毒。毒副作用：中枢兴奋性。托品酸的立体化学，天然：S-(-)-托品酸在分离和提取过程中易于外消旋化，因此阿托品是外消旋的。左旋体的抗胆碱作用是外消旋体的2倍。左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大。因此，制备外消旋体用于临床更安全、更容易。理化性质，硫酸阿托品易溶于水，水溶液呈中性，100-30时，被碱性药物分解，易溶于乙醇，不溶于乙醚氯仿。阿托品是碱性的：阿托品有叔胺氮原子，它是高度碱性的，能使水溶液中的酚酞变红。阿托品水解：在弱酸和近中性条件下稳定，在碱性条件下容易水解，生成东莨菪醇和外消旋东莨菪酸。鉴别反应维塔利反应：东莨菪内酯酸的特征反应最初呈暗紫色，然后变为暗红色，最后颜色消失，K2CrO7硫酸根苯甲醛，阿托品的半合成类似物，阿托品溴代各向同性溴化物，阿托品美托品，季铵盐不能进入中枢神经系统。它们分别用于消化系统和呼吸系统、短期作用药物、眼用散瞳剂、茄科生物碱中枢作用、阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱、极性和血脑屏障：氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用氧桥的存在增强了中枢抑制作用，而羟基增强了分子极性并减弱了中枢作用。山莨菪碱氢溴酸盐山莨菪碱氢溴酸盐、天然654-1和合成654-2(混合旋转)由维塔利反应合成。2.合成M受体拮抗剂，药效学基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能，合成M受体拮抗剂的结构通式，阿托品，合成M受体拮抗剂的构效关系，R1和R2部分是大基团，通过疏水力或范德华力与M受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2是碳环或杂环时，可以产生很强的拮抗活性，当两个环不同时，活性更好。R1和R2也可以融合形成三元呫吨环。然而，环状基团不应太大。如果R1和R2是萘基，它们是不活跃的。格隆溴铵、氧芬溴酸盐、合成的M受体拮抗剂的构效关系，R3可以是氢、羟基、CH2OH或CONH2。由于R3是羟基或CH2OH，与受体的结合可以通过形成氢键来增强，当R3是氢时，氢键比抗胆碱能活性更强，大多数M受体有效拮抗剂的R3是羟基。盐酸地非索顺丁烯二酸合成M受体拮抗剂的构效关系，X是酯键-COO-，氨基醇酯X是-O-，氨基醚除去X和R3是羟基，氨基醇除去X和R3是氢，R1是酚苯基氨基酚X是酰胺或除去X和R3是甲酰胺，氨基酰胺，合成M受体拮抗剂的构效关系，氨基部分通常是季铵盐或叔胺结构。R4和R5通常优选较小的烷基，如甲基、乙基或异丙基。n上的取代基也可以形成杂环。环取代基和氨基氮原子之间的距离代表药物：溴丙胺太林，季铵盐类化合物，不易穿透血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M-胆碱作用强，而神经节阻滞作用弱。其特征在于对胃肠平滑肌的选择性，主要用于治疗胃肠痉挛和胃及十二指肠溃疡。异丙酚的海因效应强的外周抗m胆碱效应和弱的神经节阻滞效应对胃肠平滑肌具有选择性，合成溴丙替林、M1和M4受体亚型选择性拮抗剂、哌仑西平的哌仑西平、替仑西平的替仑西平、胃和十二指肠溃疡、慢性阻塞性支气管炎、M2受体选择性拮抗剂、奥坦泽巴德、西巴因、窦性心动过缓、心脏传导阻滞、M3受体选择性拮抗剂、索利那新索利那新、达非那新，用于治疗尿频和尿失禁、 n受体的结构和功能：神经节阻断剂(心血管药物)，它选择性地拮抗交感和副交感神经节中的N1受体，并阻断神经节中神经冲动的传递。 它主要起到降低血压的作用，现在被其他抗高血压药物取代。神经肌肉阻断剂与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经肌肉接头处神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。它在临床上被用作麻醉助剂。神经肌肉阻断剂，去极化：肌肉松弛剂与N2受体结合并激发该受体，使终板膜和邻近肌肉细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，并导致骨骼肌松弛。非去极化：肌肉松弛剂与乙酰胆碱竞争，并与N2受体结合。它没有内在活性，不能激活受体。然而，它阻断乙酰胆碱和N2受体的结合和去极化，并松弛骨骼肌。因此，它也被称为竞争性肌肉松弛剂。可以通过服用抗胆碱酯酶药物来逆转。中枢性肌肉松弛剂-氯唑沙宗外周性肌肉松弛剂去极化氯琥珀胆碱，易水解，2 ，易控制和非去极化，易调控，安全，临床上对这类药物双作用，溴己新，去极化数分钟，非去极化30-40分钟。合成N2胆碱受体拮抗剂、四氢异喹啉N受体拮抗剂苯磺酰基阿曲库铵类固醇N受体拮抗剂潘库溴铵、苯磺酰基阿曲库铵阿曲库铵，避免对肝肾代谢的依赖性，并解决其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒。非去极化肌松药是一种相对安全的肌松药，作用强度高，起效快(1 2分钟