免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的现状.ppt

免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的现状,传统治疗:,RegardingtoCancerTherapy,手术治疗,化疗治疗,放射治疗,靶向治疗:,RegardingtoCancerTherapy,单克隆抗体Mab,小分子化合物Smartdrugs,抗HER-2：Herceptin抗EGFR：Cetuximab抗CD20：Rituximab抗VEGF：Bevacizumab,EGFR酪氨酸激酶抑制剂：GefitinibBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：ImatinibVEGFR抑制剂：Endostar多激酶抑制剂：Sorafenib,某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。,CancerImmunotherapy,最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞,CancerImmunotherapy,2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家因在免疫治疗获奖.,布鲁斯博伊特勒,朱尔斯霍夫曼,拉尔夫.斯坦曼,受体和先天性免疫激活方面的发展,发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用”,CancerImmunotherapy,SCIENCE2013VOL3421432-1433,机制：肿瘤细胞产生特异性抗原树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（TRegcell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。,2013年六大值得关注的科学领域之一单细胞测序“普朗克”探测微波背景辐射人类连接组计划探索南极冰下世界癌症免疫疗法植物基础研究,CancerImmunotherapy,免疫调节剂（非特异性）：应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；肿瘤疫苗（主动免疫）：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细菌疫苗，DC疫苗等过继性免疫治疗（被动免疫）：是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。免疫结合点阻断治疗：针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（Ipilimumab）；针对T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体,8,IntroductiontoTCellCosignaling,TcellEffectorcellofadaptiveimmunesystem.,NaiveTcellneedtwodistinctsignalstoinitiatefunction.,9,IntroductiontoCD28/CTLA-4,10,IntroductiontoCD28/CTLA-4,11,IntroductiontoCD28/CTLA-4,12,IntroductiontoCD28/CTLA-4,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),Breakingtolerance:basicconceptofcancerimmunotherapy,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),Timetableofthelongadventure,1987，DiscoverofCTLA-4.Nature1987328,267-2701996，JamesAllisonpublishedapaperinScienceshowingthatCTLA-4antibodieserasedtumorsinmice.1999，Medarexacquiredrightstotheantibody,takingtheleapfrombiologytodrug.2010，BMSpublishedareportinNEJMofantiCTLA-4antibodyipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.2011,theU.S.FDAapprovedBristol-MyersSquibbsantiCTLA-4treatmentformetastaticmelanoma.2012，SteveA.RosenberggrouppublishedalongtermfollowupreportinCCRofipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.,JamesP.Allison,YERVOY(iplimumab)byBristol-MyersSquibb,FullyhumanizedantibodyBindingtoCTLA-4BlockingB7/CTLA-4interaction,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),676例HLA-A*0201阳性有不可切除的III或IV期黑色素瘤患者，其疾病已进展正在接受对转移疾病治疗，接受Ipilimumab加gp100(403例患者)单独ipilimumab(137例)或单独gp100(136例),NEnglJMed2010;363:711-23.,Ipilimumab剂量3mg/kg体重，每3周1次直至四次治疗(诱导)。,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),NEnglJMed2010;363:711-23.,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),NEnglJMed2010;363:711-23.,StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),intravenousinfusionsof10mg/kgipilimumaborplaceboevery3weeksforfourdoses,thenevery3monthsforupto3years.,951stageIIIcutaneousmelanomawithadequateresectionoflymphnodesipilimumab(n=475)orplacebo(n=476),StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab),Clinicaltrials:Non-small-celllungcancerProstagecancerExtensive-disease-small-celllungcancer.,PD-1(CD279)MemberofIgsuperfamilyInducibleexpressiononTorBcellDeliverinhibitionsignal,StoryofB7-H1/PD-1,PD-L1(B7-H1,CD274)MemberofIgsuperfamilyConstitutiveexpressiononT384(9948):1109-17.,StoryofB7-H1/PD-1,Lancet.2014Sep20;384(9948):1109-17.,StoryofB7-H1/PD-1,Lancet.2014Sep20;384(9948):1109-17.,StoryofB7-H1/PD-1,与Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整体生存率和无进展生存率研究纳入了来自16个国家的834名患者，随机分为三组。中位随访时间是7.9个月，平均暴露时间是164天（两周组）、151天（三周组）和50天（Ipilimumab组）。,StoryofB7-H1/PD-1,NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer.,StoryofB7-H1/PD-1,NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer.,Medianprogression-freesurvivalwas3.7months(95%CI,2.9to4.1)forallthepatients,3.0months(95%CI,2.2to4.0)forpreviouslytreatedpatients,and6.0months(95%CI,4.1to8.6)forpreviouslyuntreatedpatients,StoryofB7-H1/PD-1,NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer.,Medianoverallsurvivalwas12.0months(95%CI,9.3to14