非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展PPT参考幻灯片

有的放矢精准打击-肺癌分子靶向治疗新进展,1,概况,人的一生中患恶性肿瘤几率为22%,2014中国肿瘤登记年报,肺癌5年生存率16.1%,2,含铂的两药联合化疗方案,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西紫杉醇+顺铂,GP方案吉西他滨+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,AP方案培美曲塞+顺铂,EP方案依托泊苷+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,3,化疗疗效已达到瓶颈,反应率20%,4,靶向治疗,针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。,5,靶向治疗,6,精准医学PrecisionMedicine,今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。-贝拉克侯赛因奥巴马2015.01.30,7,肿瘤分子靶向治疗,细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等,8,肺癌驱动基因历史,1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变2009年以后30个驱动基因HER2PIK3CAROS1METBRAFFGFRPTENRETMEKNRASAKT1DDR2,9,NSCLC组织学分类及相关突变,Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested,Mutationfoundin54%oftumorscompletelytested,10,NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱,GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.AisnerDL,etal.2014ASCOAbstract11030.,美国LCMC肺腺癌结果,高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%,11,NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%,KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.,12,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%,13,NSCLC分子通路及潜在靶点,14,EGFR-TKI作用机制,15,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,HeistRS,etal.CancerCell2012;21:448.,16,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,17,NOMEATNOTREAT!,18,19,分子靶向药物效果？,1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,20,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS,279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：,JohnsonBE,etal.2013WCLCPL03.07.,21,2009年版国际肺癌分期与预后(p),FrankCetal,Thenewlungcancerstagingsystem,Chest,2009,136:260-271,手术后IIAIIB中位生存期3.5年,22,23,吉非替尼VS厄洛替尼？,24,CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的期研究,晚期NSCLC一线或经治EGFR外显子21突变DNA直接测序,随机,厄洛替尼150mgqd,吉非替尼250mgqd,1,1,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,N=35,N=35,单中心、随机、对照、II期研究主要终点：客观缓解率(ORR)次要终点无进展生存其（PFS）进展后生存期（PPS）总生存期(OS)安全性,25,CTONG0901:ORR,Patients(%),(n=609),YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,厄洛替尼N=30,吉非替尼N=32,26,CTONG0901：PFS,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,27,CTONG0901：OS,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,结论：CTONG0901的结果显示，吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR，PFS和OS没有统计学差异，疗效相似。,28,检测方法：直接测序法，ARMS法,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,29,测序法与ARMS法比较,30,ARMS法是灵敏度更高的方法,830%经测序法检测为EGFR阴性者经ARMS法检测为阳性,FHirsch,etal.JCO2006CZhu,etal.JCO2008TMok,etal.DiscoveryMed2009,31,换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏但是灵敏是否意味着有效？检测其它突变基因,EGFR野生型怎么办？,32,97%突变基因相互排斥(美国肺癌突变联盟）,KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.,33,检测其它突变基因,ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42%靶向药物代表：克唑替尼,34,NSCLC驱动基因,EML4-ALK融合基因,一个精准药物和个体化治疗的典范,6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因先后发现11种断裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8aE17;ins30A20：V8b,35,2007年-2011年Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年,36,37,ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼,检测其它突变基因,38,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,39,检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,EGFR野生型怎么办？,40,IPASS研究,0,4,8,12,16,20,24,随机化时间(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85),41,检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,靶向治疗1015%？,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,42,77%大多数患者在1月左右,多久能起效？,43,75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变位点有关,EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？,44,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变,NatureReview2007,7:169,-3-,抗药性突变,敏感性突变,45,EGFR突变类型与吉非替尼敏感性,46,靶向联合化疗VS靶向插入化疗,47,1.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007,化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益,1.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007,48,AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88,TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？）。,AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88,49,插入治疗FASTACT-II(CTONG0902),主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,50,全组,检测患者,EGFR突变状态,厄洛替尼(n=49),安慰剂(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰剂(n=67),*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),研究中EGFR的突变状态,*,51,突变型亚组的PFS与OS,HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs14.6%,HR=0.48(0.27-0.84)P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间(月),PFS,GC-E(n=49),GC-P(n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间(月),GC-E(n=49),GC-P(n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,52,53,少：皮疹，腹泻其它：罕见间质性肺炎,靶向治疗的副作用,54,NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状,Datapresentedat2010IASLC-ESMO2ndELCC.,55,靶向药物会产生耐药性吗？,怎么处理？,56,EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治,57,三种临床失败模式,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,58,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）,临床实践,59,61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFRTKI,PD,获得性耐药,721天洗脱期,临床试验,mPFS19个月,Chaft,etal.ClinCancerRes2011,仍有依赖TKI控制的肿瘤,60,61,EGFR-TKI耐药的机制,Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.,62,EGFR-TKI获得性耐药机制,Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014,EGFR靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,63,EGFR-TKI耐药机制,64,第三代EGFR-TKI：针对T790M,RansonM,etal.2013ESMOLBA33.,65,其他耐药基因对应化合物的研发进展,CancerMonth00,2014,66,更多的靶向药物被写入指南,67,盲目靶向治疗？,各种原因无法活检怎么办？,68,突变状态未知患者的PFS,ITT人群,69,盲目靶向治疗：建议优势人群体液活检,各种原因无法活检怎么办？,70,用癌性胸水检测EGFR突变,*用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变,*Kimuraetal.CancerSci2006;7(7):642-648,EGFR突变检出率:ARMS法35%；测序法13%,*用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变,EGFR突变检测:细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感,*Zhangetal.LungCancer2008;60:175-182,用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与特异性尚无结论,71,CancerSci.2006;97(7):642-8.IntJCancer.2006;119(10):2353-8.ChangGungMedJ.2006;29(4):373-9.BrJCancer.2006;95(10):1390-5.JCancerResClinOncol.2010;136(9):1341-7.,国内外胸水标本EGFR检测的研究,72,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,敏感性:75%;特异性:97%.（注：肿瘤组织为测序法检测）,ARMS法检测cfDNA中EGFR突变,Kimuraetal.BrJCancer2007;97(6):778-784,数字PCR检测cfDNA中EGFR突变,敏感性:79%;特异性:100%.（注：肿瘤组织为数字PCR及测序法检测）,Yungetal.ClinCancerRes2009;15(6):2076-2084,PCR/dHPLC检测cfDNA中EGFR突变,敏感性:82%;特异性:90%.,Baietal.JClinOncol2009;27:2653-2659,73,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,T790M突变率：36/66(54.5%),ZhengD,etal.2014AS