药物基因组学PPT演示课件.ppt

药物基因组学，安迪，概念和研究背景，研究内容和目的，研究方法和技术案例，药物基因组学概述。药物基因组学的诞生可以追溯到20世纪50年代。人们发现不同的遗传背景会导致药物反应的不同。例如，一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后会导致严重的溶血。1959年沃格尔的药物遗传学是药物基因组学的雏形。从单基因角度研究遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，尤其是遗传因素引起的药物反应异常。药物基因组学是研究脱氧核糖核酸和核糖核酸特征的变化与药物反应之间的相关性，即基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系的科学。这是一门新学科，研究影响个体差异的基因特征，如药物吸收、转运、代谢、清除和效应，即决定药物行为和敏感性的所有基因。主要阐明药物代谢、药物转运、药物靶分子基因多态性与药物效应和不良反应的关系，并在此基础上开发新药或新药使用方法。研究趋势，基本原则，药物基因组学=基因功能主义分子药理学不是以发现人类基因组基因为主要目的，而是相对简单地利用已知的基因理论来改善患者的治疗。也可以说药物基因组学的目标是药物效应和安全性，研究各种基因突变与药物效应和安全性之间的关系。药物基因组学的研究内容和目的，药物基因组学研究个体之间在药物作用上的差异，基于基因多态性，对不同的个体基因型进行个体化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医学上的应用，在分子水平上证明和阐明药物效应、药物效应的靶点、作用方式和毒副作用。研究目的：合理用药、发现新的个性化治疗药物和开发具有药物经济学意义的药物，为什么药物的治疗效果不同？药物受体基因多态性大多数药物作用于药物靶蛋白以产生药理学效应，例如涉及信号转导、细胞周期调节或其他细胞功能的受体、酶或蛋白。许多编码药物靶蛋白的基因是多态的。药物靶蛋白的基因多态性对药物作用有明显的影响。已经发现超过25种药物靶蛋白的遗传变异会影响药物效果。这是一个相对复杂的过程，从进入身体到行动，直到药物被移除。这个过程中任何一个环节的问题都可能导致各种药物效应的异常。药物作用的差异可以是药代动力学或药效学的差异。迈克尔考夫曼预测，未来的疾病分类将基于生物作用机制和分子标记。利用药物基因组学技术和方法来实现个性化、可预测和可预防的治疗策略，它可以发展成临床药物基因组学(clinical pharmacogenomics)。遗传变异，药物酶的多样性，基因多态性图(主要有四种形式)，(主要有四种形式)，药物作用的差异，药物基因组学研究方法和技术，表型和基因型分析，连锁分析和关联分析，药物效应谱，多药耐药谱)单核苷酸多态性(SNPs)芯片技术表达水平多态性分析，SNPs，SNPs是单核苷酸多态性的缩写，称为单核苷酸多态性。简而言之，它指的是由基因组DNA序列中单个核苷酸(A、T、C、G)的替换引起的多态性。因此，通常提到的单核苷酸多态性不包括碱基的插入和缺失以及重复序列拷贝数的变化(Brookes，1999)。单核苷酸多态性表明基因组中某一位点存在核苷酸变化，这主要是由单碱基转换和颠换引起的。它是已知的、可遗传的和可检测的，并可用于定位、克隆和鉴定疾病基因。药物经济学是一门新兴学科，它不仅关注药物治疗的成本，还关注药物治疗的结果。药物基因组学产品无疑具有以下竞争优势：节省医疗保险费用；提高首剂处方的有效性，减少患者就诊次数；减少无效处方的可能性；避免毒副作用等。对于每种药物，约10% 40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司能够提前预测结果或利用药物基因组学理论筛选试验人群，成功率会高得多。在药物基因组学应用的情况下，癫痫是一种常见的临床神经系统疾病，由多种原因引起的慢性复发性发作，具有发病率高、病程长、治愈率低等特点，主要通过长期合理使用抗癫痫药物来控制疾病的发作。临床上，抗癫痫药物的疗效和副作用存在显著的个体差异。患者有相同的诊断，但同一种药物的血药浓度和疗效相差甚远。当使用最大耐受剂量时，一些患者仍然无法控制发作。然而，一些患者使用常规剂量会有严重的副作用。已经发现这种个体差异是由一些基因多态性引起的。药物基因组学从根本上阐明了遗传因素对药物反应的影响，以及不同个体对基因突变引起的药物的不同反应。抗癫痫药物在代谢、转运、不良反应等方面存在突变基因，影响抗癫痫药物的疗效，与抗癫痫药物相关的基因及其产物和功能。YP2C19CYP2C19酶参与羟基化反应CYP2C9CYP2C9酶参与CYP3ACYP3A酶参与CYP2D6CYP2D6酶参与CYP2C8CYP2C8酶参与PXR孕烷x受体间接参与UGT1A6尿苷二磷酸核苷转移酶参与葡萄糖醛酸途径MDR1P-糖蛋白跨膜转运SCN1A钠离子通道亚单位钠离子跨膜转运人类白细胞抗原引起的严重不良皮肤反应，抗癫痫药物苯妥英钠的药代动力学研究， 苯妥英钠的代谢通常分为快速代谢和慢速代谢两种表型，其中慢速代谢者代谢底物的能力降低，血液药物浓度增加，导致与血液药物浓度相关的药物副作用。 CYP2C9基因杂合体(*1/*3)载体对苯妥英钠的代谢能力仅为野生型纯合体(*1/*1)载体的4%6%。因此，杂合子患者的日剂量应低于野生型纯合子患者。一种抗癫痫药物苯妥英钠的药代动力学研究，以及通过变性高效液相色谱法分析32名仅服用苯妥英钠的患者的CYP2C19和CYP2C9等位基因变异。发现CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C9*3等位基因频率分别为31%、8%和6%。根据携带CYP2C19和CYP2C9突变的等位基因数量，将患者分为强代谢者、中间代谢者和弱代谢者。用荧光偏振免疫分析法测定慢性阻塞性肺疾病患者苯妥英钠血药浓度。结果发现，当服用相同剂量的苯妥英钠时，原发性血小板减少症患者的血药浓度比原发性血小板减少症患者高34%(p001)。因此，可以根据患者的CYP2C19和CYP2C9基因型来预测患者的药物浓度。实验失败的药物可能会被“推回并重新开始”。在已淘汰或未批准的药物中，可能有对某些患者具有良好疗效的药物。如果这些药物被标记了基因，这表明它们对特定人群有效，那么将基因芯片技术应用于特定人群的初步基因诊断可能有助于新药的开发。此外，药物基因组学由于其规模大、方法新、系统性强，可以直接加速新药的发现。，应用，参考文献，PPT药物基因组学与个体化给药尹东风，兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科PPT药物基因组学与个体化给药孙，卫生部，国家处方自动筛选系统，王.基因组学对基于结构的药物设计的影响J。化学进展。第15卷第6期周延刚。药物基因组学与个体化给药J。中南药房。2007.5，杨，齐小莲，等. CYP2C9和CYP2C 9基因型对苯妥英血药浓度关系的影响J.中国医学杂志，2004；