凝血系统的个体化用药探讨 4-23.ppt

凝血系统的个体化用药,药品在体内的过程,药品,代谢转化（首过效应）,经过胃肠道,结合反应，失活,葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽,少量原型药,肾脏排泄,肝脏,药物作用靶点,标准化的制药工业VS个体化的临床体质,1.华法林Warfarin2.氯吡格雷Clopidogrel,凝血途径,华法林的作用机理,维生素k环氧化物还原酶复合物VKORC1,几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活,华法林的问题,治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4g/mL个体化差异大药物起效和失效缓慢需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）医生主观上不愿使用华法林治疗患者依从性不好药物相互作用,应对方案,国际标准化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.03.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝门诊）抗凝管理模式CoagucheckSINR监测仪,确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！,基因检测指导个体化用药2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。,药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相1。VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。,CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.DAndreaG,DAmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.,携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。,VKORC1,维生素环氧化物还原酶复合体1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85-89SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的-1639A=1173T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量,携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。,CYP2C9+VKORC1如何调整剂量？,基因型预测起始剂量,华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。,综合数学模型预测起始剂量,国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析,Legendforuseofalgorithms:Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etcVKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezeroVKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezeroVKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezeroCYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezeroCYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezeroCYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezeroCYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezeroCYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezeroCYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezeroAsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezeroBlack/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezeroMissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezeroEnzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezeroAmiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero,改进后的综合数学模型预测起始剂量,http:/www.WarfarinD,未来的华法林用药模式,CYP2C9、VKORC1基因检测,华法林初始剂量计算,INR监控,调整维持剂量,快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险,用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。,新药替代？,没有最好的药物，只有更好的合理用药！,氯吡格雷的药效之谜,血小板在凝血过程中的作用,迁移粘附变型激活聚集成栓,针对血小板的靶点及药物,1.Thienopyridines噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗，Abciximab,氯吡格雷的体内过程及作用机制,2010年3月,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,问题,全基因组关联分析（GWAS）,对黑框警告的回应,增大剂量考虑换药密切监控,Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRiskofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCIAMeta-analysis,争议如何解释？,结论：,CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测,哈佛大学医学院附属医院/wiki/Brigham_and_Womens_Hospital/,Jessic