第三章蓄积毒性

蓄积毒性,（一）蓄积毒性作用的基本概念,1.蓄积作用(accumulation)：当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的物质基础。,一、概述,物质蓄积,功能蓄积（functionalaccumulation）,化学分析方法,化合物的原型其代谢产物？,YES,NO,慢性中毒现象,损害效应累计的结果,或数量极微，目前技术方法局限,2、蓄积作用的分类,3.储存库（depot）：化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。储存库不一定就是毒物的靶器官。如骨骼为铅的储存库。,血浆蛋白贮存库肝、肾贮存库脂肪贮存库骨骼贮存库,4.蓄积作用的意义和目的,Significance:（1）农药是否引起潜在的慢性毒性依据。（2）制定农药残留限量标准时选择安全系数的一种依据。Objective：求出农药的蓄积系数，了解蓄积毒性的强弱，并为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。,5.蓄积作用的研究方法,（1）蓄积系数法（accumulationcoefficient）（2）生物半减期法（biologicalhalf-life,t1/2）,（1）蓄积系数法,蓄积系数法：以生物效应为指标用经验系数（K）评价蓄积系数的方法。K=ED50（n）/ED50(1)如果以动物死亡一半为效应指标，则K=LD50（n）/LD50(1)K是指多次接触达到预期效应的累计剂量与一次接触能出现相同效应剂量的比值。,蓄积强度分级标准,543210,明显蓄积,高度蓄积,轻度蓄积,中等蓄积,蓄积系数,蓄积毒性试验评价K值越小：表示化学物的蓄积性越大K=5化合物蓄积性极弱,蓄积系数法常用试验方案,a.固定剂量法b.剂量递增法c.剂量固定的20天蓄积法,a.固定剂量法,动物：常用大鼠或小鼠分2组：染毒组和对照组每组至少20只，雌雄各半。固定剂量：1/201/5LD50每日固定剂量、定时和相同途径染毒终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也可终止。实验期限：最短为25天，最长100天。,b.剂量递增法,动物：常用大或小鼠40只（或更多）分组：染毒组和对照组每组至少20只，雌雄各半。终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结束，因累计剂量已达5.26LD50。试验最长为28天。,每日接触剂量（LD50）,接触天数,四日接触总剂量（LD50）,累积接触总剂量（LD50）,1,45,89,1213,1617,2021,2425,28,0.100.150.220.340.500.751.12,剂量递增法使用剂量表,0.401.001.903.265.268.2612.74,分组剂量1/20LD501/10LD501/5LD501/2LD50对照组,染毒1次/d20d,n10（）10（）10（）10（）10（）,c.剂量固定的20天蓄积法,局限性,不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄积；蓄积系数法，如果以死亡为指标，用LD50表示生物效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。如丙烯睛K12.8但有N系统症状;有机磷农药，蓄积性小，但抑制AchE,（2）生物半减期法（biologicalhalf-life,t1/2）,利用农药动力学原理阐明化学毒物在机体内的蓄积作用特征。原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上，在等间距接触下，6个生物半减期即可达极限值98.4%。t1/2越大，在机体内蓄积的可能性越大。,根据t1/2=0.693/Ke,通过动物血浆中化学毒物浓度求得t1/2。蓄积极限值公式推算C=C0e-KetC=C0/Ke(1-e-Ket)a每日机体吸收化学毒物量A经过t日后机体内化学毒量总蓄积量A=a/Ke(1-e-Ket),积分,当t=，则该式变为下式：A=a/Ke以t1/2=0.693/Ke代入式，展开即成：,A=1.44at1/2A:蓄积极限值a每日机体吸收化学毒物的量,如果农药进入机体的间隔时间比生物半衰期长，则不容易蓄积；进入机体的时间比生物半衰期短，则容易蓄积；若间隔时间相等，也可蓄积,二、农药的慢性毒性,1、农药慢性毒性：机体长期反复多次接触农药所产生的毒作用。在多数情况下，人类对环境的农药接触水平是较低的，不至于发生急性中毒，但却可能在长期反复接触中发生慢性中毒。而且有些农药没有急性毒性或急性毒性较低，却有慢性毒性。,2、影响农药慢性毒性的主要因素,（1）人体接触农药的途径相关喷洒作物植物根部吸收空中随雨雪降落食物链富集运输和贮存中混放呼吸道吸入皮肤吸收,（2）慢性毒性与化合物相关（3）慢性毒性与接触的量相关（4）慢性毒性与接触期限相关,3、农药慢性毒性的评价,传统、经典的方法是：人类的替代生物实验动物试验选用接近人体代谢特点的试验动物进行试验制定每人每日容许摄入量（ADI）、农药最大残留限量（MRL）或施药现场空气最高容许浓度（MAC）、,4、慢性毒性试验的方法,（1）受试物：受试物的特性、结构与活性关系分析、毒理学活性、物理性质、给药途径（2）实验动物的选择：大鼠、狗（3）试验组及动物数：对照组，实验组3-5组（4）动物的饲养：