糖肽类抗生素ppt课件

第八章糖肽类抗生素的作用机制及细菌耐药性第一节糖肽类抗生素的结构特点及临床应用1。糖肽抗生素的结构特征。VMB:万古霉素；1，2:一氯万古霉素；DDCV:二氯万古霉素；去甲肾上腺素：单糖万古霉素；不含糖的万古霉素；CDPM、CDPm:万古霉素结晶降解产物的异构体、替考拉宁的化学结构、其他糖肽类抗生素的化学结构、其他微生物来源的糖肽类抗生素的化学结构、其他微生物来源的糖肽类抗生素的化学结构以及糖肽类抗生素的临床应用。万古霉素是一种糖肽抗生素，1956年由米考米克从一株东方假石斛的发酵液中分离得到。在万古霉素问世后的前20年，由于青霉素和头孢菌素类抗生素的上市和使用，万古霉素仅被用作治疗由少数金黄色葡萄球菌引起的严重感染性疾病的储备药物，在临床上很少使用。随着糖肽类抗生素的临床应用，随着-内酰胺类抗生素的广泛使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染逐渐流行。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌目前被认为是最顽固的耐药菌，对几乎所有-内酰胺类抗生素都有耐药性，包括第三代头孢菌素。对大多数其他抗生素如四环类抗生素和氨基糖苷类抗生素也有耐药性。糖肽类抗生素的临床应用到1982年，据报道，美国主要医院中由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染已从2%增加到20%。国内研究表明，从1998年到2000年，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和敏感金黄色葡萄球菌的比例高达30%以上。在这种情况下，万古霉素引起了越来越多的关注，是目前临床治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重感染性疾病的首选，并被国际抗生素专家誉为“人类应对耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。在糖肽类抗生素的临床应用中，万古霉素(结构如图所示，我国生产的N-去甲基万古霉素)是一种极其重要的糖肽类抗生素，其抗菌谱很窄，基本局限于一小部分革兰氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20年，它并没有引起人们的注意，因为新出现的内酰胺类抗生素基本上可以控制各种临床感染。近年来，随着粪肠球菌等多重耐药肠球菌的出现，糖肽类抗生素的临床应用恢复了人们对万古霉素的浓厚兴趣。万古霉素曾经被打入冷宫，现在被重新发现，其功能也越来越得到体现。万古霉素是一种非常有价值的抗生素。然而，在使用内酰胺类抗生素或其他抗菌药物治疗失败后，它通常作为最后手段在临床上使用，因此它通常被认为是抗菌药物的最后一道防线。糖肽类抗生素的作用机制与-内酰胺类抗生素相同，但它干扰细菌细胞壁中肽聚糖的铰链来溶解细菌细胞。革兰氏阳性菌的细胞壁由一层厚的肽聚糖层组成，位于细胞质膜内(在内膜外)；然而，革兰氏阴性菌在薄肽聚糖层外有完整的细胞外膜，阻止糖肽抗生素如万古霉素和替考拉宁渗透入肽聚糖。因此，这些抗生素只对革兰氏阳性菌有效。革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的细胞表面结构，肽聚糖的生物合成过程。17，万古霉素的作用机制，就细胞水平而言，万古霉素通过干扰细菌细胞壁的合成最终溶解细菌细胞。从分子水平来看，万古霉素抑制细胞壁合成(脂质结合)第二阶段的关键转化反应，即具有刚性交联的7-肽骨架识别未交联肽聚糖链中N-酰基-D-AlA4-D-Ala5中的末端D，D-二肽，并通过五个氢键在脂质II分子中形成具有高亲和力的复合物，所述氢键从糖肽抗生素分子的下表面结合到肽聚糖末端的酰胺基团和羧基，如图所示。嘿。18、万古霉素的作用机制，同时，研究发现有两种作用机制加强了万古霉素肽骨架和细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala结合。(1)两个万古霉素分子之间的糖苷结构通过氢键形成二聚体。这种聚合物形式中万古霉素的存在增强了结构的稳定性，并与万古霉素中的D-Ala-D-Ala结合肽锁定了正确的构象(图)；(2)万古霉素结构的亲脂性部分使抗生素能够位于细菌表面，从而接近细胞壁合成前体。当万古霉素与N-酰基-D-丙氨酸-D-丙氨酸相互作用时的氢键，当万古霉素与细胞壁上的相互作用位点和细胞壁中间体相互作用时的氢键，万古霉素与N2结合的分子结构的固体模型，6-双(酰基)-L-赖氨酸-L-丙氨酸-D-丙氨酸，22，23，Kahne等人在研究万古霉素的作用机制时，第二种直接抑制转甲基化酶的机制将首先破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合包膜(即去除苷元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其可以通过氢键结合到D-Ala-D-Ala或通过静电与其接触)，使得其不能结合到N-乙酰基D-Ala-D-Ala，然后测量该化合物对敏感细菌和万古霉素抗性细菌的抗菌活性。结果表明，结构被破坏的氯联苯万古霉素对敏感细菌的活性明显降低(330倍)，但对耐药细菌的抗菌活性影响不大。嘿。嘿。25、第三节细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的机制，26，1。耐万古霉素肠球菌和金黄色葡萄球菌的发展，随着20世纪80年代细菌耐药性的传播和蔓延，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的爆发，万古霉素被广泛使用，并成为挽救感染革兰阳性菌的危重患者生命的药物。然而，随着万古霉素的广泛使用，耐万古霉素的革兰氏阳性菌已经出现，尤其是耐万古霉素的肠球菌和耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，对人类的生命和健康构成严重威胁。(have耐万古霉素肠球菌发展迅速。报告数据显示，1987年，医院临床分离株中的感染率为0.4%，1993年高达16%。VRE可以导致致命的感染，死亡率高达30%。之所以危险，是因为控制感染的措施容易失败，而目前临床上还没有一种或多种抗生素联合使用治疗感染的有效方法。(1)耐万古霉素肠球菌，VRE正在逐渐增加，除了传播耐万古霉素的遗传因素；另一个重要因素是使用糖肽抗生素作为食源性动物的生长促进剂，为VRE提供选择压力。(2)耐万古霉素金黄色葡萄球菌。为了解决金黄色葡萄球菌的耐药性问题，半合成青霉素类抗生素甲氧西林和苯唑西林于1959年投入临床使用。然而，仅仅两年后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)于1961年在英国首次被发现。从那以后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌已经扩散到世界各地。耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性细菌感染的治疗主要限于万古霉素，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多药耐药菌株，万古霉素是唯一有效的治疗选择。最近，国外已有耐万古霉素金黄色葡萄球菌的报道，但国内尚未发现类似的发现。(2)耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，值得注意的是，国外报道增加了万古霉素对金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度，即耐万古霉素的中度耐药金黄色葡萄球菌(万古霉素-中间体)。因此，金黄色葡萄球菌(VISA)对VISA具有多重耐药性变化，并且由其引起的感染会导致治疗无效。事实证明，维萨签证来自耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。耐万古霉素金黄色葡萄球菌的出现只是时间问题，从图中万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑制区的变化可以清楚地看出。1994年万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑菌圈直径的分布，1997年万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑菌圈直径的分布，2000年万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑菌圈直径的分布，34岁。35，2，细菌对糖肽抗生素产生耐药性的机制细菌对万古霉素产生耐药性的机制是耐药细菌可以产生肽聚糖前体末端二肽，即D-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-丝氨酸或D-丙氨酸，其分子结构不同于敏感细菌，这阻止了万古霉素分子与万古霉素的结合，而细菌可以以相同的方式合成其细胞壁，如图所示，这是D-丙氨酰-D-乳酸之间的氢键结合结合敏感细菌中的D-Ala-D-Ala和耐药细菌中的D-Ala-D-Lac，将：D-2-羟基丁酸和D-乳酸混合到对糖肽类抗生素产生耐药性的肠球菌的肽聚糖前体的C-末端；乙：一种修饰的合成途径，含有D-2-氨基丁酸；对糖肽类抗生素敏感的肠球菌UDP-壁五肽的合成途径；d-ala-Dala；在最后；取代基，肽聚糖末端D-丙氨酰-D-乳酸的合成和万古霉素的作用，39，2。细菌对糖肽类抗生素的耐药机制，细菌对万古霉素耐药机制的研究发现Tn1546中存在：vanA基因，称为转座子或跳跃基因；这个转座子包含九个基因：其中两个编码与转座因子相关的功能；另外七个“vanA基因簇”通常被称为万古霉素抗性基因。细菌对糖肽类抗生素的耐药机制。vanA基因编码的蛋白质包括VanS和VanR，它们负责诱导耐药性。VanS似乎是一种检测环境中万古霉素存在的传感器，或者更像是万古霉素对细胞壁合成的早期作用。当VanS检测到环境中存在万古霉素时，它将信号传递给VanR，VAnR是一种反应调节剂，最终导致与耐药性相关的其他蛋白质的激活或开始合成，如VanH、VanA、VanX等。细菌对糖肽类抗生素的耐药机制。当环境中存在万古霉素或肽图时，VanS上的组氨酸残基间接产生自磷酸化，然后磷酸化的残基被转移到天冬氨酸残基以响应调节剂VanR。最后，磷酸化的vanR作用于启动子(前)，启动Van基因簇的转录并表达对糖肽抗生素的耐药性(如图所示)。VanS和VanR的调节机制，细菌对万古霉素的耐药机制。45，推定VRSA的形成机制，46、新糖肽类抗生素第四季度出现耐药菌，47，1，达托霉素的化学结构3354，达托霉素由13个氨基酸组成，其中10个氨基酸形成一个氨基酸环，3个氨基酸呈线性排列，这3个氨基酸末端的L-色氨酸后面是癸酸。达托霉素的作用机制不同于糖肽类抗生素。它能干扰细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖磷酸壁(酸)脂(LTA)的生物合成，改变细胞质膜的性质。此外，它还能破坏细菌的细胞膜，使其内容物泄漏出来杀死细菌。也有报道称，它与细胞膜的结合导致膜电位降低，从而破坏细胞内核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成，并最终抑制细菌生长。抗生素的抗菌活性取决于浓度，并受酸碱度和离子钙浓度的影响。49，1。达托霉素3354的抗菌活性。达托霉素具有体外抗大多数临床革兰氏阳性菌的作用。主要用于耐药菌感染，如耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、糖肽中度敏感金黄色葡萄球菌(GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)。对于这些耐药细菌，可以选择的抗生素很少。达托霉素的抗菌活性如下：对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mic 50=0.25 2g/ml)和耐青霉素肺炎链球菌(mic 50=0.03 1g/ml)具有良好的抗菌活性。甲氧西林敏感和耐药金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度/MBC为0.5/0.5g/ml，万古霉素中度敏感金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度/MBC为2.0/4.0g/ml。在达托霉素3354的作用后，达托霉素可以产生PAE，在最低抑菌浓度下表现出抗菌作用。用活细胞计数法测定4种金黄色葡萄球菌和2种肠球菌在15毫克/升达托霉素作用12小时后产生的邻苯二甲酸酯分别为2.4 5.3小时和3.5 3.9小时。荧光法检测金黄色葡萄球菌和肠球菌的邻苯二甲酸酯为6.3 6.7h；对肺炎球菌的PAEs持续时间为1.02.5h，平均1.7h；在亚最低抑菌浓度(0.4)下，对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抑菌时间分别为3.0 12.0小时和1.9 12.0小时。PAE的大小与体内达托霉素结合蛋白的量有很大关系。52，2，雷莫拉宁的化学结构，新的糖肽抗生素：17个氨基酸残基首尾相连形成肽骨架，其上结合两个D-甘露糖和不同的酰胺侧链，不同组分的侧链不同。(2)拉莫拉宁的化学结构，(54)，(2)拉莫拉宁的作用机制，特异性抑制细胞壁上肽聚糖的生物合成，研究表明这种抑制方式不同于万古霉素和替考拉宁；抑菌作用发生在肽转化反应之前，并且是膜反应的抑制剂，膜反应抑制UDP-N-乙酰基-D-葡糖胺的掺入。万古霉素和替考拉宁的抑制作用主要发生在肽聚糖的延伸和交联水平，即肽聚糖生物合成的后期。55，2，ramolanin 的适应症，由VRE引起的血液感染；由革兰氏阳性梭状芽孢杆菌引起的腹泻。由耐药性细菌引起的感染，如金黄色葡萄球菌(gisa)和凝固酶阴性葡萄球菌(gicns)，它们降低了对糖肽抗生素的敏感性。体外试验表明，33，360 ramaline对部分耐药病原菌具有显著的抗菌作用。例如，耐甲氧西林菌株或敏感菌株、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等的MIC90值。都小于0.5微克/毫升；雷莫拉宁具有良好的抗菌活性，其最低抑菌浓度明显低于甲氧西林、万古霉素和替考拉宁。大多数致病菌(革兰氏阳性)对雷莫拉宁比对万古霉素和替考拉宁更敏感。例如，对PRSP和PISP的抗菌活性是万古霉素的2倍，是青霉素的4-64倍。雷莫拉宁和其他抗生素之间没有交叉耐药性。3，半合成糖肽抗生素，3，半合成糖肽抗生素。59，3，半合成糖肽抗生素1，糖肽抗生素中结合域的修饰