中药注射剂再评价意义与相关法规要求.ppt

,（仅代表个人观点）,中药/天然药物注射剂药理毒理研究与关注点,一、中药注射剂再评价意义二、相关法规要求三、技术要求与关注点四、小结,主要内容,历史问题-良莠混杂管理问题-标准难统,中药注射剂,中药、天然药物注射液2001年至今中药、天然药物注射液造成的ADE约占整个中药、天然药物品种的70%,其在4000多种中药、天然药物中所占份额4只/组剂量设置：等于/高于临床浓度试验对照：阴性/溶剂对照给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式给药面积：3X3cm,刺激性试验资料,XXX注射剂长春碱类：强刺激性id：外渗致皮肤坏死-引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等,刺激性试验资料,缺项：被动皮肤过敏试验？临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注试验：未采用葡萄糖配制补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验,XXX注射液,被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？家兔皮肤刺激性-1周，局部病理组织学检查？单次给药局部刺激性试验？过敏试验：豚鼠7/10出现一级过敏反应，与给药有关注射途径给药风险？,XXX注射液,原料药：无溶血制剂：体外溶血制剂处方：乳酸钠PH：4制剂稳定PH：6临床-血液缓冲作用,注射用XXX,9.6遗传毒性试验提供本品的遗传毒性试验研究资料。,遗传毒性（致突变）体外和体内试验。使用的细菌/细胞株/动物体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvrA）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致癌试验等。,遗传毒性试验潜在遗传毒性巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔、商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、昆明山海棠组合试验致癌性试验？,遗传毒性（致突变）现代研究发现：有些中药或其中某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。动物试验：已知潜在遗传、致癌性有些中药或复方对动物DNA有明显的损伤作用等,9.7其它必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等。,生殖毒性I、II、III段试验对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎-胎儿发育的研究、围产期的研究包括动物、剂量、给药方案、研究结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床体征、无不良反应剂量(NOAEL)，如发育毒性的NOAEL等。可根据具体情况分阶段申报，一般先申报II段（致畸敏感期），后II、III段试验。,潜在生殖毒性雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金属可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子可能需考虑试验：用于有生育能力的人群：原资料未进行生殖毒性试验。药材含有无法定标准-考虑三致试验如：遗传毒性-阳性，生殖毒性？,生殖毒性试验I段和段试验？致畸敏感期试验：一种动物？辅料对照环糊精？,注射用XXX,附件6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）（二）非临床安全性评价重点1实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。2实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给药剂量、检测指标等。3实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。4非临床安全性研究结果对临床的提示作用。5针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，对临床的提示作用。6根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性研究。7对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。8对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说明书的药理毒理项中。,附件：3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（三）结果分析和评价非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性进行评估，并应结合受试物的理化性质、药效学、药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合分析。研究结果应落实到风险效益评估及防治措施的制定，并视情况体现在质量标准制定中，同时为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。,再评价,再完善,中药、天然药物注射剂,临床、动物试验、说明书,中药、天然药物注射剂说明书和包装标签【药理毒理】该项内容包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床疗效密切相关的主要药效试验结果。安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。,中药、天然药物注射剂说明书和包装标签【毒理】XXX长期肌内给药(剂量?)可引起小猎犬乳房肿瘤。没有证据证明经口服给药对于大鼠和小鼠具有致癌作用。组合体外或体内遗传毒性试验表明XXX无致突变作用。XXX在高剂量(具体剂量?)下有生殖毒性，可影响大鼠生育力(停药后可否恢复?).,中药、天然药物注射剂说明书和包装标签【毒理】遗传毒性:试验未发现XXX具有致突变性。生殖毒性:采用静脉给药,对两种动物进行了致畸研究。大鼠在给药剂量20mg/kg时可产生致畸作用，表现为外观、内脏和骨骼畸形;低剂量（5mg/kg）的大鼠出现难产。家兔给药剂量达10mg/kg时，由于血钙水平降低产生了明显的母体毒性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生影响。致癌试验：尚未进行研究.,2007.6,择优原则-目前临床同类药比较优势上市再评价-安全性-有效性可能的改变对安全有效的影响-必要的药理毒理比较,2007.6,注射剂的再评价,择优,2007.6,有效,不可替代,安全,关注,顺应,研发注射剂的必要性、合理性疾病需求-危及生命，要求迅速起效如出血、休克、中毒等急救口服药不能满足临床需求-生物利用度低-起效慢-首过效应临床顺应性好,立题利弊权衡,风险,利益,安全性评价安全范围和毒性反应？安全可接受性？综合利弊评价？能否保证临床安全？立题依据是否成立？,总体评价围绕立题有据数据充分安全有效优势明显,XXX注射液适应证：风湿性关节炎疾病治疗：长期给药动物毒性：局部硬结、安全范围窄,特点,临床同类药,临床依从性,问题,XXX注射液抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：2倍毒性：死亡快-CNS毒性-严重肺水肿和出血-严重的局部刺激性,申报前的综合评价-安全可接受性,XXX注射液心脏疾病毒性与药效剂量接近，毒性明显一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在给药后5min内长毒安全范围：大鼠2