【基金标书】2010CB833300-手性催化的重要科学基础

项目名称： 手性催化的重要科学基础 首席科学家： 丁奎岭 中国科学院上海有机化学研究所 起止年限： 2010 年 1 月 8 月 依托部门： 上海市科委 一、研究内容 本项目结合国家经济建设和社会发展重大战略需求，特别是针对我国手性药物、农药、精细化学品以及材料等相关领域的可持续发展问题，从合成化学中的手性催化这一 具有重大 挑战性基础科学问题和前沿研究方向入手，突出源头创新，围绕手性催化的效率和选择性等核心问题，设计和发展新型手性催化体系，提出发展手性催化剂的新概念和新方法，利用 化学、物理和理论计算等方法揭示反应历程，探索催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律，从化学角度为认识自然界手性均一性成因提供科学依据，为光学活性手性物质的制备提供先进方法学，为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的发展提供科学基础和技术支撑。 根据项目的上述总体设想， 围绕 手性 催化过程中手性诱导、传递和放大的规律性探索， 拟 重点 解决 以下 重要 科学问题 ，并提出 相应 的解决 策略： (1) 手性催化的立体选择性问题： 通过 探索催化剂对底物分子作用的模式，认识配体和催化剂的电子和立体效应的影响规律； (2) 手性催化的效率问题： 通过 深入 认识催化剂的活化、毒化的内在机制和外部环境因素； (3) 催化剂结构的创新性问题： 通过 探索 和总结 配体的骨架、配位原子、中心金属以及底物等的立体、电子效应对手性诱导影响的规律； (4) 受限环境中手性诱导的规律性问题： 通过 探索环境的尺寸 、 形状效应以及催化剂的孔道限阈作用、催化剂 底物之间的氢键、电荷转移、 (5) 手性诱导过程中多因素控制的复杂性问题： 通过 综合上述科学规律的认识，探索综合运用多中心活化、多手征因素控制和微环境效应，提出新概念、发展新方法，指导手性催化剂的设计。 为 解决上述科学问题和实现 本项目提出的 科学目标， 在 研究 过程中， 我们将重视课题 组人员和科学研究内容 之间的 相互 交叉， 紧紧围绕手性催化的选择性和效率问题，以发展新型手性配体、新型催化剂和催化新反应为切入点， 加强均相手性催化与多相手性催化研究的交叉与合作，同时在研究内容中将特别 重视催化过程中 手性传递、诱导与放大的科学规律 探索和总结，在研究方法上 注重实验与理论结合，并尝试以新的思路和策略， 注重新概念、新方法的提升以及在研究工作中对催化剂设计的指导作用， 以期实现在原理、概念和方法层次上的创新 ，同时运用项目发展的新型手性催化 剂、催化新反应、新概念和新方法等进行重要生理活性手性化合物和手性药物关键中间体的合成 。 因此本项目的研究内容将从 发展新型手性催化剂 、手性催化新反应 手性催化中手性诱导、传递和放大的科学规律认识 手性催化中的 新概念、新方法的提 出 新型催化剂、催化新反应、新方法、新概念的应用 等 四个 层次展开 ，重点开展以下研究工作： 新型 手性配体和手性催化剂是手性催化研究中永恒的主题，手性催化合成领域的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的发现密切相关， 尽管已经开发了成百上千的优秀配体和催化剂，但没有任何一种配体或催 化剂是通用的，并且其中一些优秀的、有应用前景的催化剂都已经被专利保护，它们的工业应用因此受到了很大限制，所以化学 家 需要不断地探索设计和发现性能更优异的新型配体和催化剂。 实现 “手性配体 金属 底物 ”之间立体、电子效应的完美匹配是实现一个催化反应高选择性和高效率的关键。 作为 本项目的主要研究内容之一， 将围绕开拓新型手性配体和新型手性催化剂 （包括有机小分子手性催化剂）体系这一主题 ， 开展具有全新骨架的新型手性配体和催化剂 （包括有机小分子手性催化剂） 的设计与合成、催化活性与选择性评价、配体和催化剂的刚性、电性和立体效应 、活化官能团等 对催化反应影响的规律性探索研究， 发展新型 、 高效手性催化剂 ，实现 催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控 ，以解决运用现有配体和催化剂所不能实现的一些催化反应或者所不能达到高选择性和高效率问题，争取发展若干具有自主知识产权、在国际上有较大影响力的新一代手性配体和催化剂 （包括有机小分子手性催化剂） 体系 。 在上述新型手性催化剂设计、合成的基础上， 发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系 是本项目研究的另一重要内容。首先，手性过渡金属络合物特别是 手性 催化的不对称反应的效率， 一直是制约其应用的瓶颈问题 ； 另一 方面， 与手性催化氢化和氧化反应的巨大成功相比，对于催化不对称碳杂原子键形成反应的研究还有很多挑战性的问题没有解决，一方面由于涉及反应类型和机理的多样性，同时催化反应的低效率同样也是瓶颈问题 ；对于有机小分子手性催化， 催化效率较低、反应类型有限等问题 也是制约领域发展的瓶颈问题。 因此发展新型、高效的不对称催化新反应仍 是 一项十分 具有挑战性的工作 。 这方面的研究内容包括： 重点围绕手性金属络合物催化的不对称 碳 杂原子键形成 反应，基于手性活化、分子识别与组装原理，采用组合 方法，发展手性双功能金属络合物以及多组分配体金属络合物催化剂体系，实现过渡金属络合物催化剂结构多样性和可调性 ， 实现包括不对称腈化、 丙基加成与取代、杂 成和环氧开环等反应在内的若干重要催化反应的高效率和选择性 ；运用多官能团活化、 碱活化、氢键活化等策略，结合有机金属催化和有机小分子催化，发展手性催化新反应体系； 结合 究手性铱、钯络合物催化的不对称丙基取代及串联反应 ， 以含有碳、氮、磷等原子的化合物作为新型亲核试剂，发展手性过渡金属催 化的环氧和氮杂环丙烷开环、烯丙基取代、共轭加成等新反应，丰富和发展光学活性含碳、氮、膦等手性化合物的高效制备方法 ；进一步 完善和拓展有机小分子手性催化的不对称反应 新 类型，根据活化模式和反应机理设计新型的 串联反应、环加成反应以 及不对称多组分反应等 。 在新型手性配体、新型手性催化剂以及手性催化新反应研究的基础上，进行相关催化反应体系机理的研究，探索和认识手性催化中手性诱导、传递和放大的科学规律是本项目研究中重要的内容之一： 本项目将运 用物理化学手段和现代 波谱 分析方法 如 力学方法， 深入 研究 催化 反应过程 ，揭示手性催化过程中 手性传递、诱导和放大的本质 ；结合量子化学理论计算 研究反应的 中间体和 过渡态结构 ，提出 金 属络合物催化体系络合模式和活化机制 ，特别是 手性活化、配体加速 、活化中心之间的协同作用 以及手性放大等过程的机制，揭示 催化剂活化底物以及被毒化失活的内在机制和外部环境因素 ，总结影响 反应 活性和控制 立体选择性的 一些共性 规律 ， 提供 手性金属络合物催化 和有机小分子催化 的反应选择性控制和 底物 活化的新手段 。 如果不能很好地解决手性催化的效率问题，我们还必须考虑手性催化剂的负载化，以利于回收和 再利用。 多相手性催化具有产品分离简单、催化剂易于回收和再利用以及容易实现连续化工业过程等优点，但存在的 挑战性 问题是负载后的催化剂往往活性和选择性明显下降。 本项目 将围绕手性催化剂负载化中存在的这些挑战性问题，突出源头创新，开展微、纳米尺度下的多相手性催化研究 ： 设计、合成含不同手性中心的孔道限阈纳米手性催化剂，通过孔口封装、共价键联等多种方式将手性催化剂（包括酶催化剂）组装到纳米孔道中，开发新型固体手性催化材料，开展手性纳米反应器中的手性催化合成；进行纳米孔道中 多种类型 手性催化研究，通过精确调控催化剂纳米粒子或 孔道尺寸、固载方式、微环境等因素制备高活性和高选择性的多相手性催化剂 ； 以分子聚集体和多孔固体所提供的孔腔或界面为微反应器，通过修饰、组装等方法引入手性诱导体，研究这些微反应器中分子在激发态下的手性诱导行为；通过研究纳米孔手性催化过程中的手性组装、立体放大、协同催化、配体加速和构型反转等现象，理解纳米尺度效应和孔道限阈作用；运用原位谱学表征手段和理论计算方法，研究纳米孔道中多相手性催化的反应机理和手性诱导本质，特别是纳米尺度效应和孔道限阈效应对手性催化反应的影响规律。 虽然手性催化领域取得了很大进展，但目前 对于手性催化剂的研究，多数情况下还是随机性和经验性的，缺乏系统的理性指导以及规律性可循。因此，作为手性催化的重要基础科学问题之一， 在 深入认识催化过程中手性传递、诱导和放大的规律 基础上 ，进一步从原理、概念和方法层次上进行创新， 以 指导手性催化剂的设计， 为 从根本上解决手性催化反应的选择性和效率问题 提供新的思路：本项目将 突破传统思路，运用分子识别与组装以及模拟酶催化的原理，综合 考虑催化过程中的多 中心活化、多手征因素控制以及微环境效应，进行手性催化剂设计 ； 在 对催化反应机理深入理解和认识的基础上，提出和发展手性催化的一 些新概念和新方法 如“超分子催化”、手性催化剂的“自负载”、基于 “协同 ”和 “孤立 ”效应的手性催化剂 设计新策略； 在过渡金属与有机小分子催化研究的基础上，通过多种催化剂体系的组合应用，探索在手性催化过程中的协同效应，以期解决单一催化剂体系不能实现的高效手性催化反应 ； 突破传统手性催化剂的设计理念，从非手性分子出发，通过弱相互作用形成二维的手性超分子薄膜，探索进行手性诱导的可能性， 在不借助任何外界手性因素的条件下，实现从非手性分子到手性分子的合成，为从化学角度揭示自然界手性起源提供新的实验依据。 基础研究的目的在于应 用，作为本项目最后一个层次的研究内容，将上述 发展的新型手性催化剂、手性催化新反应 、手性催化新方法、新概念，应用于 重要生物 活性分子 、 天然产物 和手性药物关键中间体的 合成中， 为手性技术的工业化应用提供新的 技术和 思路： 基于 本项目 发展的原创性手性配体 、 催化剂以及不对称催化新方法，探索其在重要手性化学品包括手性药物及其关键中间体、 重要生理活性 天然产物等合成中的应用 ； 以有机小分子催化的不对称反应为关键合成步骤，围绕第二代非核苷类 转录酶抑制剂 肽类小分子 制剂和心血管药物的母核结 构，建立多样性分子库，为新药系统筛选提供样品 ；运用新概念创新的手性微、纳催化新体系， 为 非均相手性催化的工业化应用提供科学基础。 二、预期目标 1. 总体目标： 通过该项目的实施，将发展一批在国际上有重要影响、具有我国自主知识产权的新型手性配体和高效、高选择性催化剂，提出发展手性催化剂的一些新概念和新方法；揭示手性催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律，为手性催化领域的发展提供理论指导， 推动我国手性催化领域相关学科的发展， 为从化学角度为认识自然界手性均一性成因提供科学基础和实验依据； 进一步提升我国手 性催化领域在国际上的影响和地位， 在手性催化 中 的 新型催化剂设计、手性催化新反应以及手性催化研究的新概念、新方法等重要 方面达到国际领先水平， 为我国手性科学和技术的发展，特别是对关系到人民健康和经济、社会发展的 手性医药、农药和手性功能材料 的可持续发展做出贡献。 2. 五年预期目标： 通过该项目的研究，将 探索 以新的思路和策略来发展手性催化方法，提出手性诱导的模型、认识手性传递的规律、理解手性放大的机制，以期实现在原理、概念和方法层次上的创新，为发展先进的手性合成方法提供理论指导，推动我国合成化学特别是手性催化合成领 域的发展；将建立制备手性物质的先进方法学，发展一批在手性医药、农药、天然产物以及材料领域有重要应用前景和合成科学中有重要学术价值的、有我国自主知识产权的新型手性催化剂、手性催化新反应以及手性催化剂负载化的新方法与新技术等。预计本项目完成后，将发展出 5而发展一批手性催化新反应和新方法，形成一支在国际上有重要影响力从事手性催化研究的队伍，建立和完善 3养 60 名左右的博士和 3国家杰出青年基金获得者或长江特聘教授，在影响因子 4 的国际期刊上发表 150 篇左右的论文，申请 20中国发明专利和 35 个国际专利。 三、研究方案 1、 总体思路 围绕手性催化的效率和选择性等核心问题，通过探索催化过程中活化模式和认识手性诱导、传递与放大的科学规律，提出手性催化剂设计的新概念和新方法，发展新型高效、高选择性手性催化体系和手性催化新反应，为手性物质的制备提供先进方法学，为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的发展提供科学基础和技术支撑。本项目的总体研究思路与目标 图示 如下 。 本项目组织了中国科学院 5个研究所以及 3所 985大 学里从事手性催化研究方面有很好基础的研究团队 ， 队伍中包括了在有机化学、物理化学、光化学、材料、催化和计算化学等方面有很好研究工作基础的科学家，是一个老中青科学家结合的队伍，项目团队中有研究员、教授 24 位， 其中有中科院院士 2 名，国家自然科学基金获得者 9 名，教育部长江特聘教授 4 名，中科院百人计划入选者 9名 。 围绕手性催化的核心科学问题和项目的研究 目标，开展面向 面向国家重大战略需求，特别是我国医药、农药以及精细化学工业的可持续发展要求以及面向合成化学的 挑战性 前沿 领域的研究工作 ， 针对 手性催化的立体选择性 、 催化剂的效率 、 催化剂结构的创新性 、 受限环境中手性诱导的规律性 以及 手性诱导过程中多因素控制的复杂性 等 问题 ， 本项目 拟从 不同 体系和 层次 ， 重点开展以下五个方面的研究工作： 新型手性配体与金属催化剂体系； 有机小分子手性催化剂体系 ; 微、纳米尺度多相手性催化剂体系； 手性催化新反应； 手性催化中的新概念、新方法。 根据本项目的总体研究思路与目标 ，在实施过程中，将鼓励课题研究人员和课题研究内容之间的交叉和融合，在研究方法上注重实验与理论结合，以新型手性配体与金属催化剂、新型有机小分子手性催化剂、手性催化新反应为 主线，同时加强 微、纳米尺度下多相手性催化过程研究， 并尝试以新的思路和策略， 综合运用所发现和总结的科学规律， 提出手性催化新概念、新方法，以期实现在原理、概念和方法层次上的创新。 2. 研究策略、方法与 技术路线 针对上述 研究 内容， 本研究采取如下总体研究策略与方法 ： 首先进行配体和催化剂的设计，然后针对目标反应类型，进行初步反应优化，由此得到的信息反馈给催化剂的设计，如此反复以后，课题得到先导手性催化剂，在此基础上，进一步研究催化反应的机理和总结催化反应的规律性，以指导发展新一代手性催化剂，进而实现反应的高效率和 高选择性。在催化体系反应机理研究中，我们将采用原位波谱对反应中间体和产物进行分离与鉴定，开展动力学、热力学和计算化学研究，提出相关催化体系的手性诱导模型和催化反应机理。 针对上述 研究 内容， 本研究采取如下具体技术路线 ： 在新型手性配体与金属催化剂体系研究方面，从配体骨架的刚性、配体的电子效应、立体效应和配位原子本身的配位性能以及催化剂的稳定性等因素出发，设计和合成具有螺环、 称性骨架的新型双膦、双氮、氮膦、双烯和烯膦配体、基于亚砜硫手性的新型手性氧 /硫膦配体、基于新型手性 基配体的 双钒金属催化剂，以及与水相反应相融合的新型两亲性手性催化剂等；研究新型手性配体和过渡金属的络合性能、络合模式，通过 过手性催化反应的研究，探索手性配体以及手性催化剂的电性、立体效应以及骨架的刚性、添加剂等因素对催化剂活性和手性诱导性能影响的规律性，发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系，解决已有催化剂不能很好解决的已知催化反应的效率和选择性问题；基于上述发展的原创性手性配体、催化剂体系以及所发展的不对称催化新方法，探索其在 重要的手性化学品包括手性药物及其关键中间体、天然产物等合成中的应用。 在有机小分子手性催化剂体系研究方面，用量子化学计算的方法研究反应的过渡态结构和反应机理，发现控制反应立体选择性的规律；用物理化学手段和现代分析方法研究反应的过程和反应机理，揭示有机小分子手性催化过程中手性传递、诱导和放大的本质；通过引入新的活化官能团来设计多种新型的有机小分子催化剂，建立结构、功能多样的手性布朗斯特酸、亲核催化剂和多功能催化剂等有机小分子催化剂库，研究它们在一些较难活化底物中的催化行为，筛选出优秀的有机小分子催化剂；基于对 活化模式和反应机理的认识，探索设计新型的串联反应、环加成反应以及不对称多组分反应等；以有机小分子催化的不对称反应为新型生物活性分子关键的合成步骤，建立多样性分子库，为新药系统筛选提供物质基础。 在 微、纳米尺度多相手性催化剂体系研究方面，将设计、合成含不同手性中心的孔道限阈纳米手性催化剂，通过孔口封装、共价键联等多种方式将手性催化剂（包括酶催化剂）组装到纳米孔道中，开发新型固体手性催化材料；开展纳米孔道中手性催化氢化、氢甲酰化、环氧化、水解动力学拆分等反应研究，通过精确调控催化剂纳米粒子或孔道尺寸、固载方式、 微环境等因素制备高活性和高选择性的多相手性催化剂；以分子聚集体和多孔固体所提供的孔腔或界面为微反应器，通过修饰、组装等方法引入手性诱导体，研究这些微反应器中分子在激发态下的手性诱导行为；通过研究纳米孔手性催化过程中的手性组装、立体放大、协同催化、配体加速和构型反转等现象，理解纳米尺度效应和孔道限阈作用；运用原位谱学表征手段和理论计算方法，研究纳米孔道中多相手性催化的反应机理和手性诱导本质，特别是纳米尺度效应和孔道限阈效应对手性催化反应的影响规律。 手性催化新反应体系研究方面，将基于双中心催化的概念，根据催 化剂分子结构与其在不同反应中的活化模式，设计合成含有手性和非手性配体的催化剂库，主要包括含氮氧的双功能、双活化配合物和有机酸盐双功能和质子酸盐双功能催化剂；研究上述催化剂在 不对称腈化、 成和环氧开环等重要反应中的应用，重点解决催化反应的选择性、效率以及催化剂的简单制备等问题； 结合 活化，重点研究手性铱、钯络合物催化的不对称丙基取代及串联反应；以含有碳、氮、磷等原子的化合物作为新型亲核试剂，发展手性过渡金属催化的环氧和氮杂环丙烷开环、烯丙基取代、共轭 加成等新反应，丰富和发展光学活性含碳、氮、膦等手性化合物的高效制备方法，重点解决催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控；运用 究双功能金属络合物催化体系络合模式和活化机制，揭示催化体系中可能存在的手性放大、不对称活化等效应以及活化中心之间的协同效应，发现选择性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金属络合物催化的反应选择性控制和活化的新手段；基于上述发展的高效、高选择性和实用的手性合成方法，探索在重要生理活性化合物、手性天然产物、 以及重要手性药物及其关键中间体合成中的应用。 在手性催化中的新概念、新方法研究方面，将运用氢键、 堆积、电荷转移等弱相互作用及配位作用等构建超分子手性催化剂体系，发展设计合成手性催化剂的新方法；基于酶催化原理，通过分子设计建立具有 “协同 ”或 “孤立 ”效应的手性催化剂新体系，揭示催化过程中手性识别与传递的规律性；在过渡金属与有机小分子催化研究的基础上，通过多种催化剂体系的组合应用，探索在手性催化过程中的协同效应，以期解决单一催化剂体系不能实现的高效手性催化反应；突破传统手性催化剂的设计理念， 从非手性分子出发 ，通过弱相互作用形成二维的手性超分子薄膜，探索进行手性诱导的可能性， 在不借助任何外界手性因素的条件下，实现从非手性分子到手性分子的合成，为从化学角度揭示自然界手性起源提供新的实验依据。 3、创新点与特色 本项目的创新点与特色在于： 本项目以发展高效、高选择性 新型手性配体与手性金属催化剂、新型有机小分子手性催化剂、手性催化新反应为核心目标，通过源头创新，实现我国在手性新配体、新催化剂和催化新反应研究方面的突破和自主知识产权； 通过化学、材料、计算等多学科交叉，探索和揭示手性催化过程中手性诱导、传递 和放大的规律性，特别是在微、纳米尺度下多相手性催化和超分子手性催化研究方面，力争实现相关理论的创新，为手性催化技术的工业应用提供科学基础，为从化学角度认识自然界手性起源和手性均一性成因提供新的科学依据，是本项目的一个 重要 特色与创新点。 本项目 尝试突破传统思路，运用分子识别与组装以及模拟酶催化的原理，综合考虑催化过程中手性诱导过程多因素控制的复杂性，并综合 运用所发现和总结的科学规律， 提出手性催化新概念、新方法，以期实现在原理、概念和方法层次上的创新，指导手性催化剂的设计。 本项目将在手性催化的若干基础研 究方面，包括新型手性配体与催化剂，催化新反应以及催化过程中的科学规律探索方面有重要突破，并力争在手性催化的理论、概念和方法方面有所创新，从而推动我国手性催化领域和相关学科的发展，进一步巩固和提高我国在该领域的国际学术地位，并为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的可持续发展提供科学基础和技术支撑。 4、可行性分析 良好的研究工作基础和前期探索性研究： 本项目以国家自然科学基金委“九五 ”、 “十五 ”重大研究项目 “手性药物的化学与生物学研究 ”、 “手性与手性药物研究中的若干科学问题研究 ”取得的成果为基础 ，组织了我国在手性催化研究领域具有良好基础的研究单位和科研人员，围绕手性催化的科学基础问题，开展系统的研究工作。本项目所涉及的研究内容，参加单位和课题组均有一定前期探索性研究工作为基础，为项目的顺利实施提供了保证。 优秀的研究队伍 ：本项目组织了一支我国从事手性催化研究的优秀科研队伍，队伍中包括了在有机化学、物理化学、光化学、催化和计算化学等方面有很好研究工作基础的科学家，其中包括中国科学院院士 2 名，国家杰出青年基金获得者 9 名，教育部长江奖励计划特聘教授 4 名，中国科学院百人计划入选者 9名；项目成员中还有副 高级专业人员 15 位，初中级专业人员和研究生约 90 位。外本项目的开展提供了人才队伍保证。 一流的研究基地与平台 ：本项目所涉及的研究基地和平台包括 2 个国家实验室（筹 ）、 3 个 国家重点实验室、 1 个国家工程研究中心和 4 个部门重点实验室，上述实验室拥有研究工作所需要的仪器设备和实验条件，同时通过课题和课题组之间的交流与合作，相互取长补短。因此这些研究基地和实验平台完全能够为本项目的实施提供条件保证。 综上所述，本项目从研究工作基础、研究队伍和研究基地与平台几个方面考虑，为项目的顺利实施提供了保证；从技术层面考虑 ， 本项目所涉及的 5 个课题的研究内容，相关课题组均进行了一些前期探索性研究工作，证明技术路线是可行的；基于已有的高水平研究工作基础上，本项目可望在手性新配体、新催化剂，特别是在手性催化新概念与新方法方面获得新的突破。 5、课题设置 及相互关系 围绕项目的整体目标，充分利用已有的研究工作基础，结合南开大学、南开大学、中科学院上海有机化学研究所在新型配体与催化剂设计，中科学院上海有机化学研究所、四川大学、中国科学院大连化学物理研究所在金属络合物手性催化研究，中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院理化技术研究所所 在微、纳米手性催化剂表征以及手性诱导与催化中的微环境效应研究，中国科学技术大学、中科学院上海有机化学研究所、四川大学在有机小分子手性催化研究，中科学院上海有机化学研究所、中国科学院化学研究所、四川大学在新反应、新概念、新方法研究等方面的优势，强调金属有机化 学、有机合成化学、物理化学、光谱学、计算化学等方面的力量融合， 围绕发展高效、高选择性手性催化体系这一核心目标，拟设置 5 个课题开展研究工作，其相互关系图如下。 由上图可以看出， 5 个课题虽然研究侧重点不同，但它们之间则密切关联，相互补充和支撑，紧密围绕需要 解决的共同核心科学问题 ： 发展新型高效、高选择性手性催化、催化新反应以及认识手性诱导、传递和放大的科学规律，通过项目的实施，将提供手性物质合成的先进方法，推动手性科学和催化科学领域的发展，为我国手性技术的发展和应用提供科学基础和技术支撑。 课题一 课题名称：新型配体与手性催化剂体系设计 承担单位：中国科学院成都有机化学有限公司、南开大学 课题负责人：邓金根 主要学术骨干：程津培、周其林、王永梅、周正洪、张晓梅 经费比例： 主要研究内容： 本课题将围绕开拓新型手性配体和新型手性催化剂体系这一主题，开展具有全新骨架的新型手性配体和催化剂的设计与合成、催化活性与选择性评价、配体和催化剂的刚性、电性和立体效应对催化反应影响的规律性探索研究，发展性能更优异的新型配体和催化剂，以解决运用现有配体和催化剂所不能实现的一些催化反应或者所不能达到高选择性和高效率问题。具体研究内容如下： (1) 新型手性配体和催化剂体系的设计与合成：探索原创性的手性配体以及催化剂体系，从配体骨架的刚性、配体的电子效应、立体效应和配位原子本身的配位性能以及催化剂的稳定性等因素出发，设计 和合成具有螺环结构的新型手性配体、新型手性双烯和烯膦配体、基于亚砜硫手性的新型手性氧 /硫膦配体、基于新型手性 基配体的双钒金属催化剂，以及与水相反应相融合的新型两亲性手性催化剂等； (2) 新型手性催化剂的优化及催化体系的建立：研究新型手性配体和过渡金属的络合性能及络合模式，通过 过在手性催化反应中的应用研究，探索手性配体以及手性催化剂的电性、立体效应以及骨架的刚性与柔性、添加剂等因素对催化剂活性和手性诱导性能影响的规律性， 发展与新型手性催化剂相匹配的手性催化反应新体系，解决已有催化剂不能很好解决的已知催化反应的效率和选择性问题 ; (3) 不对称催化新方法在重要手性化合物合成中的应用：基于我们发展的原创性手性配体和催化剂体系，以及所发展的不对称催化新方法，探索其在重要的手性化学品包括手性药物及其关键中间体、天然产物等合成中的应用。 研究目标： 建立一系列新型手性配体的合成方法，发展出 2国际上有重要影响的新型手性配体和催化剂，以解决运用现有配体和催化剂所不能实现的一些催化反应或者所不能达到高选择性和高效率问题，并形成我国在新型手性 配体和催化剂创制方面的自主知识产权，为手性药物、天然产物等的手性催化合成提供新的方法和技术；通过详尽的反应机理研究，深入认识配体骨架和配位原子、取代基电子和立体效应、中心金属物种和价态，以及底物结构等因素对手性诱导、传递和放大的规律性，为新一代配体和催化剂的设计提供理性指导 。 课题二 承担单位：中国科学院上海有机化学研究所、四川大学 课题负责人：姜标 主要学术骨干：林国强、侯雪龙、 施敏、 游书力、段伟良 、刘小华 经费比例： 24% 主要研究内容： 本课题围绕手性过渡金属络合物、特别是手性 催 化的不对称反应的效率问题以及不对称催化碳 碳键和碳 杂子键形成缺乏有效方法等问题，基于手性活化、分子识别与组装原理，采用组合方法，发展手性双功能金属络合物以及多组分配体金属络合物催化剂体系，实现过渡金属络合物催化剂结构多样性和可调性，研究和发展 新型不对称反应， 探索手性诱导、手性活化、配体加速以及手性放大等过程的机制。具体研究内容包括： (1)手性双功能金属（ ）络合物催化剂的设计：基于双中心催化的概念，根据催化剂分子结构与其在不同反应中的活化模式，设计合成含有手性和非手性配 体的催化剂库，主要包括含氮氧的双功能、双活化配合物和有机酸盐双功能和质子酸盐双功能催化剂； (2)手性双功能金属络合物催化剂的应用：研究上述催化剂在 不对称腈化、 成和环氧开环等重要反应中的应用，重点解决催化反应的选择性、效率以及催化剂的简单制备等问题； (3)手性金属络合物催化的新型不对称反应的设计与研究：结合 活化，重点研究手性铱、钯络合物催化的不对称丙基取代及串联反应；以含有碳、氮、磷等原子的化合物作为新型亲核试剂，发展手性过渡金属催化的环氧和氮杂环丙烷开 环、烯丙基取代、共轭加成等新反应，丰富和发展光学活性含碳、氮、膦等手性化合物的高效制备方法，重点解决催化剂电子、立体效应对反应化学、区域和立体选择性的调控。 (4)手性金属络合物手性诱导模型和反应机理的探索：运用现代波谱技术和动力学方法，研究双功能金属络合物催化体系络合模式和活化机制，揭示催化体系中可能存在的手性放大、不对称活化等效应以及活化中心之间的协同效应，总结选择性控制和底物活化中的一些共性因素，提供手性金属络合物催化的反应选择性控制和活化的新手段； (5)手性金属络合物催化体系的应用 ： 基于我们发展的高效、高选择 性和实用的手性合成方法，探索在重要生理活性化合物、手性天然产物、以及重要手性药物及其关键中间体合成中的应用。 研究目标 ： 发展 2具有广泛适用性的、在领域中有重要影响的、有应用前景的高效、高选择性手性金属络合物催化剂体系，重点解决催化剂的效率问题；发展 1金属络合物催化的新型不对称反应，通过金属络合物结构的多样性，实现催化反应化学、区域以及对映选择性的调控；揭示 催化剂活化底物以及被毒化失活的内在机制和外部环境因素，总结选择性控制和底物活化中的一些共性因素，为发展新一代高效、高选择性手性金属络 合物催化剂提供新的手段。为生物活性分子和天然产物合成提供高效、原子经济性的绿色合成方法。 课题三 课题名称：有机小分子手性催化 承担单位：四川大学、中国科学技术大学 课题负责人：冯小明 主要学术骨干：龚流柱、陈应春、田士凯 经费比例： 主要研究内容： 本课题针对有机小分子手性催化中催化效率较低、催化机制尚不明确和反应类型有限等问题 ，以小分子手性催化剂的创新设计为核心，以催化机制探索为重点，通过系统地研究，从理论层面揭示有机小分子手性催化过程 中手性传递、诱导和放大的本质，着力提高催化效率，深入 拓展 反应类型，实现一些难活化底物的高效催化转化；通过 新型催化反应的 设计与优化，促进 有机小分子手性 催化在手性药物的高效合成以及具有重要生理活性化合物库建立中的应用。 本课题聚焦于新型有机小分子催化剂的设计、新型催化机制的发现、新型反应的设计及其应用，具体研究内容包括： (1) 系统探索 氢键催化、亲核催化、烯胺和亚胺正离子催化、多官能团协同催化的 机制。用量子化学计算的方法研究反应的过渡态结构；通过考察催化剂和反应底物中的取代基效应，发现控制反应立体选择性（对映选择性和非对映选择性）的规律；用动力学方法，同位素标记， 非线性效应等研究反应的过程和反应机理，揭示有机小分子手性催化过程中手性传递、诱导和放大的本质。 (2) 通过引入新的活化官能团来设计多种新型的有机小分子催化剂，建立结构、功能多样的手性硫脲和手性磷酸等氢键活化催化剂，手性胺、膦和氮杂环卡宾等亲核催化剂，结构新颖的伯胺和二级胺等烯胺 /亚胺正离子催化剂以及含有不同活化基团的多功能催化剂，研究它们在一些较难活化底物中的催化行为，筛选出优秀的有机小分子催化剂。 (3) 完善和拓展新型 有机小分子手性催化 不对称反应，根据有机小分子的活化模式，发展一些高效和高对映选择性的 有机化学反应 ，特别是 新颖的串联反应、环加成反应以 及不对称多组分反应 等，发展一些独特的快速构建结构多样性的手性生理活性分子的合成方法。 (4) 围绕第二代非核苷类 转录酶抑制剂 肽类小分子 制剂和心血管药物的母核结构，以有机小分子催化的不对称反应为关键合成步骤 ，建立 多样性分子库，为新药系统筛选提供样品。 研究目标 ： 在有关有机小分子催化反应机理、手性控制过渡态研究等方面取得系统深入地了解，设计和合成出新型高效的具有自主知识产权的有机小分子手性催化剂；发展新的高 选择性有机合成反应，并将这些新方法用于具有生理活性物质或重要医药中间体的合成中。 课题四 课题名称：微、纳米尺度多相手性催化 承担单位：大连化学物理研究所，中国科学院理化技术研究所 课题负责人：周永贵 主要学术骨干： 张丽萍、杨启华、万伯顺 经费比例： 主要研究内容： 本课题将围绕手性催化剂负载化中存在的这些挑战性问题，重点开展新型微纳尺度固体手性催化材料的设计与合成、纳米孔道和固体表面负载手性催化剂的影响因素和反应规律以及微、纳米尺度反应器中手性光化学反应的手性诱导、传递的规律研究开展微、纳米尺 度下的多相手性催化研究，通过精确调控微、纳米粒子或孔道尺寸、催化剂的固载方式以及微环境等因素，实现多相手性催化的高活性和高选择性，通过多种物理、化学和理论计算等手段，深入了解微、纳米尺度受限环境下手性诱导、传递和放大的规律性。具体研究内容包括： (1) 设计、合成含不同手性中心的孔道限阈纳米手性催化剂，通过孔口封装、共价键联等多种方式将手性催化剂（包括酶催化剂）组装到纳米孔道中，开发新型固体手性催化材料，开展手性纳米反应器中的手性催化合成； (2) 进行纳米孔道中手性催化氢化、氢甲酰化、环氧化、水解动力学拆分等反应研究，通 过精确调控催化剂纳米粒子或孔道尺寸、固载方式、微环境等因素制备高活性和高选择性的多相手性催化剂； (3) 以分子聚集体和多孔固体所提供的孔腔或界面为微反应器，通过修饰、组装等方法引入手性诱导体，研究这些微反应器中分子在激发态下的手性诱导行为； (4) 通过研究纳米孔手性催化过程中的手性组装、立体放大、协同催化、配体加速和构型反转等现象，理解纳米尺度效应和孔道限阈作用； (5) 运用原位谱学表征手段和理论计算方法，研究纳米孔道中多相手性催化的反应机理和手性诱导本质，特别是纳米尺度效应和孔道限阈效应对手性催化反应的影响规律。 研究目标 ： 争取发现若干对手性诱导、催化效率和催化剂稳定性具有协同效应的微环境体系，实现 2多相手性合成的高活性和高选择性；发展出激发态下有机分子手性诱导和控制的新途径；发展和完善手性分子拉曼光学活性光谱仪，实现手性分子的拉曼光学活性光谱的初步检测；深入理解纳米尺度效应、孔道限阈作用、多中心协同作用等影响手性诱导和催化反应性能的内在规律，力争形成相应的理论，用以指导多相手性催化体系的开发，推动多相手性催化科学的发展，为手性催化合成技术的发展，特别是非均相手性催化的工业化应用提供科学基础。 课题五 课题 名称：手性催化中的新概念、新方法 承担单位：中国科学院上海有机化学研究所、中国科学院化学研究所 课题负责人：丁奎岭 主要学术骨干：史一安、范青华、杜海峰、刘利、张莉 、赵新 经费比例： 主要研究内容： 本课题将围绕不对称催化反应中催化剂的活性、效率以及稳定性等问题，突破传统思路，运用分子识别与组装以及模拟酶催化的原理，综合 考虑催化过程中的多 中心活化、多手征因素控制以及微环境效应，进行手性催化剂设计， 在 对催化反应机理深入理解和认识的基础上，提出和发展手性催化的一些新概念和新方法。具体研究内容包括： (1) 利 用氢键、 堆积、电荷转移等弱相互作用及配位作用等设计合成超分子手性催化剂，利用非共价相互作用的可逆性和选择性，构建具有多催化中心的、多功能的超分子手性催化剂体系，利用手性金属 心金属的催化活性、配体以及组装体的手性环境，进行均相及非均相手性催化反应研究，建立与发展设计手性催化剂的新方法； (2) 基于酶催化原理，以树状分子为载体，利用树状大分子特异的物理化学性能，以及其精确可控的分子三维立体结构，通过分子设计在树状分子的表面或核心构筑手性催化活性中心，构建具有 “协同 ”或 “孤立 ”效应的手 性催化剂新体系，研究树状分子催化剂在催化氢化、 形成反应过程的分子识别、手性识别的规律，发展新型、高效和可回收循环使用的手性催化剂新体系，以及建立研究手性催化反应机理的新方法； (3) 利用过渡金属及有机小分子催化剂的不同活化机制，通过多种催化剂体系的组合应用，探索在手性催化过程中的协同效应，发展多功能的手性催化剂新体系，研究其在包括新的氮杂环丙烷化、 不对称 应等不对称 反应中的应用，以期解决单一催化剂体系不能实现的高效手性催化反应； (4) 从手性或非手性分子（包括金属配合物 ）出发，通过 氢键、静电相互作用、疏水相互作用、 堆积等弱相互作用构筑二维的手性超分子体系， 再结合旋转涂膜技术和表面原位聚合的方法，制备稳定的手性超分子聚合物薄膜。以该手性薄膜为催化剂或手性诱导剂，研究其在烯烃 不对称氧化以及 不对称自催化反应中的应用，发展从非手性分子到手性分子的合成新方法，为手性起源提供实验证据。 研究目标 ： 突破传统思路，运用分子识别与组装以及模拟酶催化的原理， 建立 1基于全新概念的手性催化剂体系，以期解决运用传统催化剂所不能实现的一些手性催化反应或者所不能达到高选择性和高效率问 题；通过深入系统的催化机理研究，揭示 1手性催化过程中手性识别、传递与放大的本质以及弱相互作用对手性识别的影响规律，为新一代手性催化剂的设计提供理论指导，同时 为从化学角度揭示自然界手性起源提供新的实验依据。 四、年度计划 研究内容 预期目标 第 一 年 设计、合成 4性双氮、手性氮膦、手性氮氧、手性卡宾、手性双烯、手性烯膦、手性亚砜以及两亲性二胺等手性配体， 研究其与金属形成的 手性 络合物的性质特点和结构变化规律，初步研究这些新型配体形成的 手性 催化剂在一些不对 称反应如 手性催化氧化、氢化、腈化、 丙基取代和环氧开环等反应中 的应用； 设计合成具有结构可调的多种类型双氮氧、胍、硫脲、胺类、磷酸等手性有机小分子催化剂，初步研究这些催化剂与不同底物的作用模式，探索这些催化剂分子的活化机理及在催化反应中不对称诱导的能力； 通过在纳米孔道中进行手性催化剂的组装，合成含有手性催化剂的纳米反应器， 尝试使用离子键插层作用、孔口修饰封装等方法，实现手性催化剂在中孔、层状材料等不同结构特征载体上的多相化过程，制备以硅基介孔、碳纳米 管等为纳米反应器的手性修饰金属纳米催化新材料，研究以环糊精等天然手性主体化合物为微反应器 的不对称光化学反应； 采用分子组装方法，构建具有多催化中心的“自负载”型手性催化剂新体系，基于酶催化原理，构建以催化活性中心为核的、具有“孤立效应”的新型手性树状分子催化剂，研究结构与性能的关系，利用非手性组装单元构筑手性超分子聚合物薄膜，研究超分子手性的稳定性能，探索利用过渡金属和有机小分子催化剂共同参与的底物或官能团的手性转化，考察两类不同催化剂的相容性。 合成出 4系列具有特色结构的新型手性 配体，制备出相应的 金属络合物并完成其结构表征，实现这些 手性 催化剂在一些不对称反应如 手性催化氧化、氢化、腈化、 丙基取代和环氧开环等反应中 的催化性能初步评价， 在 35%的对映选择性；合成出 3步揭示其作用位点活化不同底物的特点和发展潜力，发展出具有优势性能的有机小分子催化剂； 合成出一系列具有不同孔道结构多相手性催化剂以及不同金属组分和手性配体组装的金属纳米粒子催化剂，考察和比较不同固载方式对手性催化性能的影响； 合 成出“自负载”型超分子手性催化剂、以催化活性中心为核的手性树状分子催化剂以及稳定的手性超分子聚合物薄膜，获得不同类型手性催化剂相容性的相关信息。 本年度预计在 的刊物上发表学术论文 20请专利 4 研究内容 预期目标 第 二 年 利用上述合成的 手性有机 金属催化剂和有机小分子催化剂，进一步对上述研究的催化反应进行优化， 考察手性配体的电子、立体效应、氢键作用和骨架结构刚性因素对反应的催化活性、选择性的影响，探索相应的手性诱导、传递和放大的规律，并进一步对催化剂进行修饰和微调，同时调节和优化反应 条件，以实现 反应的高选择性和高效率，继续设计和发展手性催化新反应； 进一步完善共价键联、手性修饰、离子交换和孔口修饰封装等多相手性催化剂制备方法，考察孔道材料的尺寸和结构效应对若干手性催化反应 如环氧化、氢化、氢甲酰化等 性能的影响，同时开展手性乳液催化体系以及 以聚合物、树枝状高分子、胶束、囊泡或离子液为微反应器 的手性光化学反应研究； 制备基于氢键组装的“自负载”型手性催化剂新体系以及具有“协同效应”的新型手性树状分子催化剂，设计合成具有协同、相容性的新型手性催化剂体系，研究结构与性能的关系以及在催化过程中的应用效果，选择合适 的模型反应，探索手性超分子聚集体的手性诱导性能。 对前两年的研究工作进行阶段性总结。 实现手性配体的电性、立体效应 、氢键作用 以及骨架刚性等方面对配体和催化剂的修饰和微调，完成对这些手性配体及其催化剂的活性和手性诱导性能的检验和评估，总结出手性配体或催化剂的电子、立体效应、氢键作用和骨架结构刚性因素对催化反应影响的规律性，探明相关手性催化体系中的手性诱导、传递和放大的规律，并发现 2性催化新反应，取得大于 95% 对映选择性，使得催化剂用量降低到 5%以下 ； 合成具有高活性 和高 稳定 性 的多相手性催化剂，完 成详细的催化剂结构、形貌和催化性能评价，发展出具有高活性和高手性诱导能力的新型手性 多相 催化剂 体系 ，深入了解纳米孔道限阈效应和手性催化性能的关系， 优化催化材料的设计与合成，提高催化效率；合成出 基于氢键结合的超分子手性催化剂、具有协同效应的新型手性树状分子催化剂以及