【基金标书】2011CB505100-基于“肝藏血主疏泄”的脏象理论研究

项目名称： 基于 “ 肝藏血主疏泄 ” 的脏象理论研究 首席科学家： 王庆国 北京中医药大学 起止年限： 托部门： 国家中医药管理局 二、预期目标 本项目的总体目标： 1、系统梳理肝藏血主疏泄的脏象理论，澄清其历史源流，明确理论的含义、内容及相互关系，发展与创新肝脏象理论，探索脏象学说及中医理论发展与创新的新模式。 2、确立肝藏血主疏泄功能异常的主要宏观表现及微观指标，建立肝藏血主疏泄功能异常状态的判别模式。 3、阐释肝藏血主疏泄功能的生理调控机制，分析肝藏 血与主疏泄间的关联网络。 4、揭示从肝论治临床疗效产生的机制和规律。 5、阐释肝藏血主疏泄在神经 内分泌 免疫网络中特异的功能区域、传导通路以及特异的反应状态，揭示肝藏血主疏泄的基本科学内涵。 五年预期目标 : 说内容及两者间的关系。阐明肝藏血主疏泄的应用范围与原则。 索适合脏象学说及中医理论发展与创新的新模式。 3、编制健康人群调查量表，完成 300 例正常健康人四时八节的动态追踪调查研究； 120例健康志愿者两种应激状态前后的比较 研究。建立肝藏血主疏泄调控机体的状态判别模式，探讨肝藏血与主疏泄的内在调控机制及内在相关性。 4、完成 100只大鼠、 20只树鼩四时八节的动态研究。 5、完成 100例月经规律的健康志愿者月经周期观测及应激反应测试。 6、完成 120例健康志愿者两种应激状态前后的比较研究。建立肝藏血主疏泄调控机体的状态判别模式，探讨肝藏血与主疏泄的内在调控机制及内在相关性。 7、编制四种疾病的临床调查量表，完成每种疾病各 800 例以上的临床横断面调查；建立肝藏血主疏泄功能异常状态的判别模式。 8、完成临床观测与干预，五种疾病各 300 例；揭示五种疾病从肝论证的机制和证治规律。 9、建立 4可反映肝藏血主疏泄功能异常状态的抑郁症等 5 种疾病的病证结合动物模型及其判别方法。 10、完成动物模型功能区神经元活性、血管反应性、肠敏感性、内分泌腺体反应性等功能测定、化学物质的含量变化、化学物质的反馈作用等相关指标的检测，完成关键组织部位的基于测序技术的转录组（数字基因表达谱）、小 析；完成不少于 20 个关键分子的 成关键分子相关调控网络的分析，揭示出与肝藏血主疏泄功能密切相关的共性分子网络。 11、完成养血 调肝方对抑郁症等 5种疾病的反证及该方对肝藏血主疏泄功能密切相关的共性分子网络的作用机制研究；完成实质性肝损伤对肝藏血主疏泄功能密切相关的共性分子网络影响的研究。 12、完成相关各项数据分析及挖掘；完成信息管理系统的平台建设；建立基于熵理论分析方法与隐结构分析方法的应用规范。 13、发表相关学术论文 300 篇左右，其中 0 篇左右，出版相关学术著作 2部。 14、培养博士研究生 50名，硕士研究生 80名，博士后 6名；形成多学科交叉、中青年为主的创新性研究梯队。 三、研究方案 1、以肝藏血主疏泄为核 心的肝脏象理论研究 本项目应用历史分析的方法进行中医理论研究。即采用知识考古学等思想史研究思路与中医传统文献方法结合，系统梳理从先秦时期到新中国成立前历代中医及相关文献，以肝主疏泄为切入点，分析肝主疏泄及相关专题的对象形成、陈述方式、概念的扩散、主题策略的选择等内容，对文献中肝藏血主疏泄应含义及其诊治体系生成变化进行具体分析，以发现构成某一时期医学思想整体的深层结构 “知识型”或“基本信码”，也就是话语，根据话语的转变来分析肝藏血主疏泄应含义及其诊治体系的演变及背后的原因，以分析其形成和转变的历史；在肝藏 血主疏泄及其相关理论学术发展史的基础上，确立其理论内涵、应用范围与原则，论证其在脏象学说、脏腑辨证以及临床各科疾病诊治中的地位与作用，解决学术分歧与争议。 藏血主疏泄及其相关理论的知识考古学研究 话语构成分析：应用知识考古学，对文献中肝藏血主疏泄及其相关研究单元进行话语构成分析，分别对肝藏血主疏泄及其相关研究单元在辨证论治体系中进行对象形成、陈述方式、概念扩散、主题从属等话语构成的四要素分析。即：历代医学文献中肝藏血主疏泄对象的形成，也就是在诊治过程中应用肝藏血主疏泄疾病范围的确定、肝藏血主疏泄 病症之间的划分方法；肝藏血主疏泄在诊治体系中陈述方式，即肝藏血主疏泄以什么方式、与哪些概念、以什么次序关系出现在诊治体系中；肝藏血主疏泄的界定，即在诊治体系中，在肝藏血主疏泄与肝藏血主疏泄等其它概念、学说的相互关系中，肝藏血主疏泄是怎样被界定的；肝藏血主疏泄的从属的主题，即肝藏血主疏泄是在论述什么问题时才出现。 话语转型分析：分析肝藏血主疏泄及其相关研究单元知识型的断裂点，确定其话语形成系统的成分转换、话语形成体系特征性的关系转换、各种不同话语形成规则之间的转换、各种实证性之间的关系的转换。 藏血主疏泄及其相关理论学术发展史的确立 在肝藏血主疏泄及其相关理论等的关系中确定肝藏血主疏泄的含义与应用范围、应用原则，并在肝藏血主疏泄临床适用范围改变的基础上确立其学术的演变史；阐明其所在诊治体系的构成要素、诊断和治疗原则、处方原则及其从一个时期到另一个是其转换的历史。 藏血主疏泄理论内涵的确定 在肝藏血主疏泄及其相关理论学术发展史的基础上，确立其理论内涵、应用范围与原则，论证其在脏象学说、脏腑辨证以及临床各科疾病诊治中的地位与作用，解决学术分歧与争议。 2、生理状态下肝藏血主疏泄功能的调控机制 研究 据现代文献提取的信息，编制半开放式健康人群调查他评量表。遵循临床流行病学抽样调查的相关各项要求，依据 2005年全国 1%人口抽样调查资料数据，在全国多家医院的体检中心、学校及社区，开展体检无器质性病变中青年人群 300 例（男：女 =1： 1）动态追踪调查，分别在一年四时八节（立冬、冬至、立春、春分、立夏、夏至、立秋、秋分），分时间段从躯体症状、情绪、生活质量、生活事件、相关指标（生命特征、体质体能、血常规、一滴血、虹膜仪、脉象仪、舌象仪、面色分析仪、神经递质、退黑素等）及一般情况等信息，建立数据库。 用方差分析、秩和检验等统计方法，分析宏观表现及微观指标的关联性；在不同季节的差异性；以及随季节变化的动态规律。 用隐结构模型对调查数据库进行多维样本聚类分析，由计算机自动搜索对调查人群进行分类，分析其中与肝藏血主疏泄状态相关的人群，而后提取该人群的特征性症状与指标，建立肝藏血主疏泄功能状态的判别模型。 选取 W 大鼠 100 只，树鼩 20 只，根据北京市气象局气象科学研究所提供。2011年 1月 1月 5年的四时八节的气候参数：包括日照百分数、平均温度、日 温差、平均气压、日降水量、平均风力、平均相对湿度、平均湿度 /平均温度共 8项。分别选取四时八节（立冬、冬至、立春、春分、立夏、夏至、立秋、秋分）八个时间点，动态观察动物的表征，进行褪黑素、神经递质等多项指标的检测，建立数据库，描述动物四时八节各项指标的动态变化曲线，提取动物状态的核心指标，建立动态变化判别模式，分析肝藏血主疏泄功能与时间节律的相关性。 3、健康志愿者应激状态下肝藏血主疏泄功能的调控机制研究 取月经规律的健康志愿者 100人，连续观测其三个月经周期的情绪、躯体症状以及 一般性指标的变化，并与月经期、黄体期、月经后期分别进行应激状态测试，主要进行心理认知测试，检测多导脑电等指标，建立数据库进行分析，探索月经周期中肝藏血状态变化与疏泄功能的相关性，并总结肝藏血主疏泄异常状态下应激变化规律，探讨肝藏血主疏泄的内在机制。 取120例（男：女 =1： 1）健康志愿者，采用情绪图片、面孔、音乐、声音、文字和影片等刺激材料，根据研究需要控制其情绪类型以及愉悦度和唤醒度水平。通过自我回忆、材料刺激、社会交互作用等诱发手段使被试处 于一定情绪状态。在情绪表达抑制、认知重评、向上和向下情绪调节、情绪分类、内隐情绪任务、快速呈现、视觉掩蔽、线索靶范式、情感启动范式、延迟反应任务、 合运用行为学测试、生理多导仪记录、事件相关电位（ 功能磁共振成像（ 技术手段，从反应时、正确率、 区激活以及脑功能联结等多个方面分析肝脏在情绪产生、调节和情绪与认知相互作用中的地位及相应心理、生理机制。 给予志愿者进行较大强度的运动任务负荷，通过主观报告、问卷调查和客观评分确定和划分研 究对象的情绪状态。进行运动前后心理量表评测、视力系统测定、脑电图、脑血流图、肝血流图的检测，以及微循环系统指标的检测，探讨运动前后肝藏血功能的调节机制。并分析藏血与疏泄之间的相关性。 4、信息学管理系统及分析方法研究 写数据库程序，应用现代信息管理学方法，根据研究中文献、临床、实验各项研究数据的特点，编制关联数据库，对相关信息进行统一规范、标示及编码，从而形成统一的数据库录入平台。 行算法研究，完善基于熵理论的数据分析方法及隐结构模型的分析方法，并编写为 软件开展网络化运行，为整体项目搭建数据分析平台。 四种疾病的临床宏观表现及微观指标进行综合分析，提取与肝藏血主疏泄相关的病证结合下宏观表现与微观表现的共性特点和个性特征。 四种疾病提取肝藏血主疏泄相关的病证结合下动物模型的宏观表征与微观指标进行分析，提取其共性特点和个性特征，建立动物模型的判别模式。 炼肝藏血主疏泄的共性生物学基础。 用信息平台对各项研究进行实时录入、盲法核对及质量监控。 5、抑郁症、经前期综合征从肝论治的研究 行病学调查 制调查表。由专家组根据研究目的，通过参考大量文献，充分考虑可行性及有效性，设计抑郁症（轻中度）、经前期综合征（重度， 行病学调查内容，并进行预调查，在此基础上，修改制定研究用调查表。 展流行病学调查。应用编制的调查表，对符合上述疾病诊断和纳入标准的患者开展流行病学横断面调查，采集患者的一般个人信息、躯体症状、情绪精神症状、舌象、脉象，并对部分患者进行相关微观指标检测。 料整理与分析。建立流行病学研究数据 库，对资料进行逻辑检查和处理；运用方差分析、 归分析等方法，确立肝主疏泄调畅情志功能异常的主要宏观表现及微观指标，建立宏观与微观相结合的肝主疏泄调畅情志功能异常状态的判别模式。 床疗效研究 肝论治抑郁症（轻中度）临床疗效。病例选择 符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第 3 版（ 的抑郁症发作诊断标准且中医辨证为肝气郁证、符合纳入标准的患者。分组方法 采用随机数字表将受试者随机分配至方药对证组（自拟方舒郁）、方药次对证组（自拟方舒郁加减）。疗程及随访 疗程 8周，对治疗后临床痊愈、显效及有效的患者，治疗后长期随访，观察是否复发。临床疗效评定方法 于治疗前、治疗 1w、 2w、 4w、 6w、 8w 末，采用汉密尔顿抑郁量表、临床疗效总评量表、疾病严重程度量表、中医证候积分表、副反应量表进行疗效及副反应评定。 度， 床疗效。病例选择 符合西医经前期综合征（重度， 断标准且中医辨证为肝气逆证、符合纳入标准的患者。分组方法 采用随机数字表将受试者随机分配至方药对证组（自拟方白香丹）、方药次对证组（自拟方白香丹加减 ）。疗程及随访 疗程 2个月经周期，对治疗后临床痊愈、显效及有效的患者，治疗后进行远期随访，观察是否复发。临床疗效评定方法 采用症状严重程度每日报告、经前期综合征（重度， 气逆证症状严重程度医生记录表、副反应量表进行疗效和副反应评定。 功能区定位研究 小样本选取健康志愿者，抑郁症（轻中度）肝气郁证患、经前期综合征（重度， 气逆证患者，采用 察上述研究对象治疗前后相关脑区（激活、抑制）的位点及其数目、强度，并与对照组比较，探讨其脑功能活动区的异同点。定位下的脑功能区血流灌注及相关指标信号检测 利用利用单光子 /正电子发射计算机断层显像（ 磁共振波谱成像（ 术，在研究内容基础上，探查其局部脑血流状态及葡萄糖物质代谢变化，评估其脑功能，揭示抑郁症（轻中度）肝气郁证患、经前期综合征（重度， 气逆证相关脑区功能改变。外周联系途径相关指标变化 检测各组受试对象血浆中相关微观指标，并通过组间及治疗前后对照，比较各组疗效差异，探讨抑郁症（轻中度）、经前期综合征（重度，同病证的神经体液机制。 型动物及离体细胞实验。动物模型造模及评价 经前期综合征（重度， 气逆证大鼠模型：应用情志刺激为主多因素造模法制备经前期综合征（重度， 气逆证大鼠模型。动物模型评价：采集模型动物证候表征进行证候归属评价，检测模型动物生物指标进行疾病归属评价。 动物模型相关脑区定位及定位下的神经机制 进行相应脑区定位并应用脑微透析灌流技术，实时检测去甲肾上腺素（ 55关键指标水平变化。动物模型外周血及不同脑区关键指标变化特点与关键 基因功能验证 检测模型动物相关脑区、外周血中关键生物指标含量，筛选出与经前期综合征（重度， 气逆证密切相关的神经递质和激素。进行模型动物的基因表达谱分析及关键基因的分布、定位及功能验证，筛选其发病及药物干预密切相关靶基因。相关指标的分子机制及其信号转导 取正常大鼠相应部位神经元进行体外培养，用上述病证的人或动物血清、脑脊液处理细胞，免疫荧光和 找病证相关神经递质或激素的受体及其介导的细胞内信号转导。 6、肠易激、高血压、肝硬化三种疾病病证临床流行病学横断面调查 过对三种疾病现代文献分析，提取与肝藏血主疏泄相关的症状、证候要素、证候；依据此信息建立临床信息采集量表，通过预调查进行量表的联合信度检测。 用临床信息采集表，在全国多中心同步开展大样本约 800 例 /病的临床流行病学横断面普查。分别对符合现代疾病诊断和各项纳入标准的患者进行临床躯体症状、情绪精神症状的调查，并采用统一的检测标准，检测相关实验室指标。其中主要指标包括：三种疾病同性指标 血液流变学指标、血脂、血糖、血清促肾上腺皮质激素释放激素（ 血清皮质醇，血浆去甲肾上腺素（ 5胺（ 5；各种疾病特有指标。 立临床信息数据库，进行多种统计分析，主要包括：频数分析描述调查人群特征；方差分析方法统计不同疾病不同分期的差异性；相关分析方法统计宏观症状与微观指标的相关性； 归分析、判别分析提取特征症状、指标；并结合无监督数据分析方法（如基于熵的分析、隐结构模型）确立肝藏血主疏泄功能异常的主要宏观表现及微观指标，及其在三种疾病中的共性表现特点和个性特征；建立宏观与微观相结合的肝藏血主疏泄功能异常状态的判别模式。 7、应用养血调肝系列方剂对三种疾病患者进行药物干 预 较为公认的中医证候诊断标准，选择肠易激综合征肝郁脾虚证 300例、脾胃虚寒证 100例；高血压病肝阳上亢证 300例、肝火炽盛证 100例；肝硬化脾肾阳虚、肝气滞血瘀证 100例、肝肾阴虚、气滞血瘀证 200例。按照临床为理论创新服务，为实验研究奠定基础的原则，按照 1： 1： 1： 1 的比例，分别设立安慰剂对照组、方证对应组、方证次对应组、非干预证候对照组，参照新药创制的研究方法，应用养血调肝方剂的免煎颗粒，进行临床干预研究。 编制临床观测量表，对纳入研究的患者分别在治疗前、治疗后及随访期，采集其宏观临床症状、体征及微观指标，建立数据库。 用方差分析、秩和检验、判别分析、因子分析、多维尺度分析等多种统计方法，分析各项症状、指标在治疗前后的差异性；不同证候类型间的差异性；不同疾病间的异同性等。并综合分析结果分析从肝论证的干预机制及证治规律。 8、肝藏血主疏泄现代科学内涵的实验研究 立公认的疾病动物模型。分别采用慢性应激和嗅球切除法制备抑郁症大鼠模型，采用孤养加慢性不可预见性应激和新生鼠母子分离复合避水应激法建立肠易激综合征大鼠模型，采用双肾一夹法和自发高血压大鼠构建高血压大鼠模型，采用腹腔注射二甲基亚硝胺法和皮下注射四氯化碳法诱导肝纤维化大鼠模型。以上的疾病模型分别按照现行的疾病诊断标准进行严格的评价，合格动物纳入研究。 行动态、全面的信息采集。对上述符合疾病诊断的动物模型，从模型成立的时间点起，拟定动物信息观察表，进行规范化的动态信息采集，以评价其证候属 性。信息采集表的条目主要来自于： 1) 动物实验研究文献提示的反映疾病的动物宏观表征 和反映证候属性的动物宏观表征 ； 2) 临床证候研究文献提示的与证候密切相关的理化指标； 3) 本项目组的临床研究提示的与具有诊断和鉴别诊断意义的临床症状和可用于证候判别的理化指标特征模式。 物证候属性的辨识。 动物证候属性的辨识以临床诊断标准为依据，采用课题组前期建立的以宏观特征组合、微观指标特征组合、方剂反证相结合的三维动物证候判别方法进行辨识。首先通过宏观特征组合和微观指标特征组合确定各疾病模型的证候演变规律。通过不同疾 病造模方法的比较，筛选出较优的抑郁症肝气郁结证、肠易激综合征肝郁脾虚证、高血压肝阳上亢证、肝硬化肝肾阴虚气滞血瘀等病证结合动物模型。 剂反证。在上述病证结合动物模型证候属性稳定的时间窗内，分别采用对证的养血调肝方药和次对证的方药进行干预治疗，并以模型组和正常组作为对照，进一步佐证模型动物的证候属性。各模型的干预药物和临床组统一，以相互应证。 藏血主疏泄的调控机制研究 组。通过上述筛选得到的稳定的反映肝藏血主疏泄异常状态的病证结合动物模型作为实验组，以不符合相应证候诊断的疾病 模型和正常组作为对照，从整体、器官、分子三个层面分析肝藏血主疏泄的调控机制，观测指标分为共性的核心指标和反映疾病个性的二级指标以及探索性的基因分析指标等三大类。 心指标和疾病相关的二级指标的检测。采用 化学检测、疫组化、 究： （ 1）核心指标围绕慢性应激相关的调控网络，包括： 1）整体指标：行为学实验、脑血流图、肝血流图、功能核磁共振。 2）血液指标：神经递质（包括 5）；内分泌激素（包括 质醇、褪黑素 等）；血管舒缩因子（包括 ）、肝脏合成（代谢）的生物活性分子（如 ）。 3）组织检测指标：神经递质、激素及其受体在特定脑区、疾病相关的效应器官的表达水平（包括 5皮质醇等及其受体）和病理形态学检测。 （ 2）疾病相关的二级指标 1）抑郁症：氨基酸神经递质含量 /受体表达（ 离子通道和信号转导分子分析、对信号转导分子调节物质（包括 适应性调控分子（包括 ） 2）肠易激综合征：在体结肠运动、离体结肠平滑肌张力、离体肠粘膜短路电流、外周血 大细胞活化程度观察、胸腺、脾脏脏体指数计算、 T 淋巴细胞亚群水平分析、外周血环核苷酸水平、外周血前列腺素 平等。 3）高血压： 24h 动态血压、 精氨酸加压素等。 4）肝硬化：外周血 C、 ，血清肝功能（包括肝组织血管紧张素受体、 、 。 字化基因表达谱分析和 析。在上述的研究结果进行分析和整合，初步确定肝藏血主疏泄的共性的特定反应脑区。对特定反应区域的组织样本，采用测序技术数字化基因表达谱分析和 合生物信息学分析，进一步探索其可能的分子调控机制。 合研究结果，采用神经网络、图模型等多种数据挖掘方法，对上述各调控分子进行关联和分析，初步建立起调控网络。并实现分子、组织器官和整体水平的功能状态的逐级整合，刻画出肝藏血主疏泄的多级的特定调控网络。 干预的效应机制研究 用本研究构建的反映肝藏血主疏泄功能异常状态的病证结合动物模型，随机分为模型组、对证治疗组、次对证治疗组，同时设正常对照组。 藏血主疏泄的分子调控网络的检测。在证候稳定的时间窗内分组给药，观察养血调肝药物对于 而验证肝藏血主疏泄的调控网络并阐明养血调肝药物的作用机制。 技术路线图 四、年度计划 年度 研究内容 预期目标 第 一 年 1、研究实施方案的论证与讨论 2、文献整理研究。 3、生理状态研究的文献分析 4、应激研究的文献分析 5、信息平台建设的筹建 6、五种疾病的现代文献研究 7、五种疾病临床调查的前期准备 8、五种疾病动物模型的构建 9、动物模型证候评价指标体系的文献研究 1、拟定课题实施方案，分割研究任务，签订研究任务书 2、完成知识考古学分析肝藏血主疏泄有关的研究单元的对象形成分析 3、完成肝脏象功能生理状态研究的文献分析，编制生理状态研究调查表，分析北京地区四时八节气象变化特点 5、完成中医理论与应激研究相关的文献分析，编制月经周期研究调查表，初步筛选志愿者 6、拟定信息平台建设方案，编制相关程 序，进行平台试运行 7、建立五种疾病现代文献数据库，完成数据分析 8、拟定五种疾病临床流行病学调查实施方案，编制调查表，进行人员培训，并完成预调查 9、建立五种疾病动物病证结合的证候模型 10、发表文章 10篇左右 第 二 年 1、肝藏血主疏泄知识考古学研究 2、开展健康人群及动物的四时八节动态观察 3、进行月经周期动态观测 4、正式运行信息平台 5、五种疾病的临床流行病学调查 6、五种疾病 动物模型的动态观察和证候属性辨识 7、 模型动物证候属性的方剂反证研究 8、进行课题中期总结与检查 1、完成知识考古 学对肝藏血主疏泄有关的研究单元进行话语构成分析之陈述方式分析、概念扩散分析、主题从属分析。 2、完成 300例健康人群 8个时间点的动态观察，完成宏观指标与微观指标的观测； 3、完成 100只大鼠， 20 只树鼩 8个时间点的动态观测 4、完成 100例健康志愿者月经周期观察与应激测试 5、进行信息平台使用培训，正式进行平台运行 6、完成五种疾病各 800 例全国多中心临床流行病学调查 7、基于临床流调数据进行数据分析，建立宏观与微观相结合的“肝藏血主疏泄”异常状态的判别模式。 8、 4 种以上的反映肝藏血主疏泄功能异常状态的病 证结合动物模型及其判别方法。 9、 撰写课题中期总结报告，完成中期检查 年度 研究内容 预期目标 10、 发表论文 10篇左右 第 三 年 1、完善后三年研究方案 2、肝藏血主疏泄有关的研究单元的知识考古学话语转换分析 3、完成健康人及动物生理四时八节研究 4、开展志愿者应激状态测试研究 5、信息平台多中心质量监控及数据库建设 6、开展五种疾病临床干预研究 7、动物模型的实验室指标检测 1、拟定后三年研究实施方案，编制后三年课题任务书 2、完成肝藏血主疏泄有关的研究单元的系统成分转换分析、话语关系转换分析。 3、建立健康人生理研 究数据库，提取核心指标，描绘动态变化曲线，建立肝藏血主疏泄生理状态判别模式 4、建立动物四时八节研究数据库，提取相关核心指标，描绘动态变化曲线 5、建立月经周期变化及应激测试的数据库，探讨肝藏血主疏泄与情绪变化的相关性，揭示其内在机制 6、拟定应激研究实施方案，筛选研究志愿者 7、通过信息平台对各课题组全国多中心的研究进行动态实时质量监控，建立大型关联数据库。 8、完成五种疾病各 100 例的临床干预试验，检测各项指标 9、 完成肝藏血主疏泄可能相关的核心指标及二级指标的检测，分析其在慢性应激相关的神经内分泌网络 的表现特征 10、发表文章 10篇左右 年度 研究内容 预期目标 第 四 年 1、肝藏血主疏泄的文献研究 2、志愿者应激状态前后变化的研究 3、信息平台的数据汇交与分析 4、五种疾病的临床干预研究 5、动物模型的基因组学和蛋白组学研究 1、完成肝藏血主疏泄的文献研究 2、进行 60 例健康志愿者应激测试，分析其应激前后宏观与微观指标变化规律 3、完成关联数据库的建设，进行数据汇总 4、完成五种疾病各 200 例的临床干预试验，检测各项指标，建立数据库 5、 完成肝藏血主疏泄相关特定脑区的数字化基因表达谱和 析 6、 完成肝藏血主疏泄共性调控网络的提取 7、揭示肝藏血主疏泄相关特定脑区的基因表达特征和 8、发表文章 10篇左右 第 五 年 1、完成应激状态前后变化的研究 2、进行数据汇交与分析 3、 完成养血调肝方药对肝藏血主疏泄共性调控网络的作用及其机制研究 4、总结研究成果，进行结题 1、完成 120例健康志愿者应激测试，建立数据库，分析其内在机制 2、通过信息平台，进行多种数据分析，进行数据汇交，综合进行数据挖掘 3、揭示 养血调肝方药的对肝藏血主疏泄调控的内在机制 4、 阐明养血调肝方药的 对肝藏血主疏泄调控网络的效应及其机制 5、发表文章 10篇左右 6、撰写结题报告，完成结题验收 一、研究内容 1、肝脏象理论的内涵、外延及发展源流研究 以传统中医文献学的研究方法为基础，借鉴法国现代思想体系史家米歇尔福柯创立知识考古学的研究方法，结合现代数理挖掘技术，以历代中医文献与史书、志书、笔记等其它相关古代文献为研究对象，系统总结、深入阐明肝藏血主疏泄及相关理论内在涵义及学术发展源流。其具体研究内容包括：系统梳理从先秦时期到新中国成立前历代中医及相关文献，以肝主疏泄为切入点，分析肝主疏泄及相 关专题的对象形成、陈述方式、概念的扩散、主题策略的选择等内容，对文献中肝藏血主疏泄的含义及其诊治体系生成变化进行具体分析，以发现构成某一时期医学思想整体的深层结构 “知识型”或“基本信码”，也就是话语，根据话语的转变来分析肝藏血主疏泄的含义及其诊治体系的演变及其原因，以分析其形成和转变的历史；在肝藏血主疏泄及其相关理论学术发展史的基础上，确立其理论内涵、应用范围与原则，论证其在脏象学说、脏腑辨证以及临床各科疾病诊治中的地位与作用，解决学术诸如“体阴用阳”“肝阳虚”等学术分歧与争议；揭示相关疾病从肝论治临床 疗效产生的机制和规律，进一步丰富和发展脏象理论；同时探讨中医理论发展与创新的规律，尝试建立一个以历史分析为基础进行中医理论研究方法。 2、生理状态下肝藏血主疏泄功能的调控机制研究 （ 1）正常健康人肝藏血主疏泄与四时节律的相关性研究：遵循临床流行病学抽样调查的原则，依据中医时间医学五脏节律的原理，在全国多中心对 300例（男女各 150例）健康人进行四时八节的动态追踪调查；全面采集调查者的一般信息、症状、情绪、生活质量、实验室指标等多种信息，建立数据库。 （ 2）正常动物肝藏血主疏泄与四时节律的相关性研究：选择啮 齿类动物大鼠与灵长类动物树鼩，依据中医时间医学五脏节律的原理，选取一年中的四时八节，采集 8个时间点动物的表征，进行动物行为学检测，以及神经递质、退黑素、血管紧张素、肾上腺皮质等神经内分泌指标的检测，建立数据库。 在统一的信息管理系统下，应用现代信息学手段，进行数据分析，提炼肝藏血与疏泄功能的节律性变化特点；揭示其调节机制。 3、健康志愿者应激状态下肝藏血主疏泄功能的调控机制研究 （ 1）妇女月经周期应激研究：选取月经规律的健康志愿者 100 人，连续观测其三个月经周期的情绪、躯体症状以及一般性指标的变化，并与月经 期、黄体期、月经后期分别进行应激状态测试，主要进行心理认知测试，检测多导脑电等指标，建立数据库进行分析，探索月经周期中肝藏血状态变化与疏泄功能的相关性，并总结肝藏血主疏泄异常状态下应激变化规律，探讨肝藏血主疏泄的内在机制。 （ 2）健康志愿者应激刺激前后不同状态与肝藏血主疏泄关系的研究：选取健康志愿者 120例（男女各 60例）进行情绪刺激和运动负荷两种应激状态前后的比较研究，采集志愿者应激前后的宏观表现、心理与认知功能，以及神经递质、退黑素、血管紧张素、肾上腺皮质等神经内分泌指标的变化并建立数据库。 4、五种疾 病肝藏血主疏泄功能异常状态的判别研究 在现代文献研究基础上，借鉴心理学量表编制的方法，编制抑郁