制药工艺论文

摘要介绍了盐酸普鲁卡因的性质、用途及国内外聚氯乙烯生产现状，对不同的盐酸普鲁卡因生产工艺进行了分析、评述，重点叙述了生产盐酸普鲁卡因的主要原理、工艺流程、操作规程、注意的问题及事故处理，提出了目前盐酸普鲁卡因生产所面临的工艺方面的问题及改进方法。关键词盐酸普鲁卡因工艺改进ABSTRACTHAVEINTRODUCEDTHATPROCAINECHARACTER,USEANDHOMEANDABROADGEONPRODUCECURRENTSITUATION,THEPRODUCTIVETECHNOLOGYHASCARRIEDOUTANALYSIS,COMMENTARYONDIFFERENTPROCAINE,PRINCIPLE,PROCESSFLOW,PROBLEMANDACCIDENTHANDLINGDIRECTIVERULES,PAYINGATTENTIONTOHAVINGNARRATEDMAINPARTPRODUCINGPROCAINESHAVEHANDLEDPRIORITY,HASSUGGESTEDTHATATPRESENT,PROCAINEPRODUCESWHATBECONFRONTEDWITHHANDICRAFTASPECTPROBLEMANDIMPROVESMETHODKEYWORDSPROCAINE,HANDICRAFT,IMPROVE目录1产品的国内外生产现状411药物介绍412性状413规格42主要生产工艺及其分析521生产原理与方法522主要反应机理523生产工艺及环境区域划分724生产流程叙述及其工艺分析83技术安全、劳动保护及工艺卫生要求114总结1241盐酸普鲁卡因注射液配制方法1242影响生产过程和产品质量的主要因素14谢辞15参考文献16引言盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因,化学名为对氨基苯甲酸二乙胺基乙酯盐酸盐,是一种局部麻醉药,能阻断周围神经末梢和纤维的传导,使相应的组织暂时丧失感觉,而起麻醉作用。在医疗上广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉,以及封闭疗法等方面,疗效确实,使用安全,刺激性及毒性均小,且无药瘾。近年来,又经临床证明与其它药物制成复合制剂,能增强活力,防止衰老,故又可用于抗老疗法。罗马尼亚创制的H_3GEROVITAL,国内制品益康宁片和复方益康宁片均以普鲁卡因为主药,用于神经衰弱,植物性神经功能失调,以及防治冠心病及脑动脉硬化等另外对斑秃和更年期综合征亦有一定疗效。尚有报道能促进动植物加快生长。1产品的国内外生产现状11药物介绍1CH3NO2NA2CRO7H2S4ORO2COHNO2C2HN二C2H52CO2H2N二C2H522FEHCLCO2H2N二C2H52H2NCLCH2NOH2CN二2H52CL分子式C13H20N2O2HCI分子量27277药品名称通用名盐酸普鲁卡因注射液英文名PROCAINEHYDROCHLORIDEINJECTION汉语拼音YANSUANPULUKAYINZHUSHEYE盐酸普鲁卡因化学名为4氨基苯甲酸2二乙氨基乙酯盐酸盐，属于芳酸酯类局麻药。麻醉强度强，毒性小约、穿透力强、作用迅速、持久，临床上用于浸润麻醉，硬膜外麻醉和阻滞麻醉。12性状本品为无色澄明液体。13规格2ML40MG2主要生产工艺及其分析21生产原理与方法直接酯化法依据苏卫药准字（1982）第256802号CH3NO2NA2CRO7H2SO4OR2COHNO2C2H2NC2H52CO2H2C2NC2H52O2NFEHCLCO2H2C2NC2H52H2NHCLCH2NOH2C2NC2H52HCLC3NO2A2CRO7H2S4ORO2ON2H2NC25CO2H2C2H522FEHCLC2H2NC2H52H2NLCH2NOH2NC2H52CL中国药典2000版第二部22主要反应的机理221反应机理2222药化合成路线3合成路线可采用先酯化再还原和先还原再酯化两种途径若采用先还原再酯化，在酯化过程中，氨基易被氧化成亚氮类杂质。先酯化再还原，对酯化脱水反应有促进作用，且酯化产物还原时同时成盐，比较简便、合理。223主要杂质对氨基苯甲酸CLH2C2LHNH2NOHONA2CO324H,780H2NOON来源对硝基苯甲酸的还原盐酸普鲁卡因的水解（盐酸普鲁卡因水溶液不稳定，PH值及温度是影响水解的主要因素）测定方法介绍薄层色谱法2005版药典4HPLC法该法可以同时对盐酸普鲁卡因合成品中主成分盐酸普鲁卡因和杂质对氨基苯甲酸含量进行测定，以峰面积计算PABA含量5224杂质来源酯化不完全的对硝基苯甲酸经还原产生PABA；合成过程原料残留，反应进行不充分，生成各种杂质；PROCAINE水解产生PABA。225PABA的含量测定6原理与方法利用盐酸普鲁卡因与PABA在乙醚的溶解特性差异，精密量取盐酸普卡因溶液适量,约相当于盐酸普鲁卡因01G,用酒石酸氢钾溶液饱和酒石酸氢钾溶液60ML加水至100ML在100ML量瓶中定容。精密量取5ML用酒石酸氢钾溶液稀释至10ML,置分液漏斗中,用乙醚30ML分3次提取PABA,合并乙醚液,用酒石酸氢钾溶液洗涤2次,每次2ML，分取乙醚液用冷风吹干,残渣加水1000ML充分溶解后在PABA最大吸收峰2692NM处测定吸收度。23工艺流程及环境区域划分原辅料称量配制精滤灌封灭菌饮用水预处理反渗纯化水蒸馏安瓿理瓶洗瓶干燥灭菌24生产流程叙述及其工艺分析241配料及过滤操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。操作工根据生产指令核对领取物料的品名、规格、进厂编号、数量、重量、合格标志，符合无误后开始生产。取配制总量80左右的注射用水,依次加入盐酸普鲁卡因和氯化钠搅拌使溶解。加水至近总量,用01MOL/LHCL调节PH值为4045。加水至总量,复测PH值。盐酸普鲁卡因水溶液在PH值过高、过低、高热或长时间遇热时易水解生成对氨基基苯甲酸及乙三胺基乙醇，以致失效,故要加01MOL/LHCL调节PH值,灭菌时严格控制温度和时间。盐酸普鲁卡因遇金属色泽变黄,故应避免与金属接触。本品加氯化钠系调节渗透压,故补水量大时应考虑加氯化钠调节渗透压。液面充氮，充氮罐封。岗位操作工及时填写中间产品请验单，待QC检验合格后，加入活性炭，搅拌5分钟,静置15分钟。药液经钛棒粗滤脱炭。装好经气泡点压力试验合格的022M筒式滤芯，反复精滤至澄明度检查合格后，滤液方可压入灌装室。岗位操作工填写批生产记录。灯检印字贴盒签装箱入库注射用水过滤一般生产区100级洁净区1万级洁净区10万级洁净区清场及清洁配料结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。242理瓶操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。操作工根据包装指令核对领取物料的品名、规格、进厂编号、数量、合格标志，符合无误后开始生产。把安瓿整齐排放在安瓿盘中，剔除破头坏头，插好挡板，整齐摆放进传递窗。清场及清洁排瓶结束后，组长写好生产记录，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。243洗灌封联动操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。操作工启动洗瓶机和隧道烘箱，从传递窗中取整理好的安瓿放在中转车，移至洗瓶机传送带上，开始洗瓶。洗瓶过程中，纯化水、注射用水、压缩空气的压力应分别保持205BAR、205BAR、305BAR。当烘箱中洗净的安瓿到达灌封机入口时，操作工启动灌封机层流和灌封机，开始灌封。操作工在每个灌装头下取一支产品，用经校正的注射器和具塞量筒测装量，每支装量应为205215ML。此后，每隔两小时测一次装量。灌封时随时拣出泡头、凹头、尖刺、焦头等不合格品，并及时回收处理，灌封好的安瓿移入盘内，装紧后插上闸板，放入带有品名、批号、规格及工号的传递卡移入灭菌传递窗。灌封结束后，操作工填写生产记录，物料交接单。清场及清洁岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。344灭菌、检漏、清洗操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。灭菌车上放满后，将车推入灭菌柜，关好柜门，启动灭菌柜进行灭菌。灭菌要求品名温度仪示温（）时间（MIN）盐酸普鲁卡因注射液10030在自动灭菌程序的控制下进行先灭菌后检漏。待二次喷淋清洗，待柜内压力下降为零、温度小于80以下，方可打开密封门出柜。拣去漏瓶及破瓶后在灭菌车上挂上已灭菌标志牌。填写请验单。由QA按锅抽样送QC检查无菌。灭菌完成后及时记好原始记录和写好物料交接单，温度记录纸应贴在批生产原始记录背面。清场及清洁灭菌结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。245灯检操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。岗位操作工根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。取已灭菌品，在黑色背景300LX照明的荧光灯光源下，挑去泡头、焦头、凹头、尖刺、坏头后，用灯检夹夹住待检瓶瓶颈，与眼睛平行，上下翻动三次。半成品内凡有装量不足、玻屑、纤维、白块、色块及其他异物等均作次品剔出，灯检出的次品应分类分别记数，送到指定区域内。合格品装满一盘后，在传递卡上签灯检者工号放入盘中，存放在成品车架上。QA检查员按工号对灯检质量进行抽查二次，每次200支，漏检率不得超过35，超过者应做返工处理。清场及清洁灯检结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。246成品包装操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。岗位操作工根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。根据批包装指令核对包装材料标签、小盒、纸箱的品名、规格、数量、由机头按当日所生产的产品名称、批号、规格要求，在印包机上安装好字板及批号，加油墨试机，调整字板及批号位置，使安瓿印字清晰、完整、核对安瓿上的品名、规格、批号是否正确。由QA检查无误后，准备生产。要求保证印字质量和机器正常运转，安瓿上的字迹清晰完整，不得让少字、缺边、异支包括坏头、破裂、空、蓝及发黄等安瓿通过。无多支或少支、异支，盒子应无破损。标签与在生产品名、规格、批号一致，标签应贴正。装箱按规定装满后，经QA检验合格后，放一张写有品名、剂型、规格、批号、批准文号、装箱日期、装箱人的装箱合格证，用胶水封箱板。检查装箱数量，大箱上品名、批号、规格、合格证，箱头标签、批号、生产日期、有效期、封条等是否符合要求，统计成品数量，并记录，上批号的按拼箱规定处理。每批成品包装全部结束后，作批生产记录，填写请验单。待QC检验合格后办理入库手续。清场及清洁包装结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。3技术安全，劳动保护及工艺卫生31所有物料、容器具、周转桶应分区存放，严禁混放，并有明显的状态标志，并定期进行清洁消毒。32在生产过程中，工人每天同各种药物、化工产品接触，且使用各种器械，电器设备及蒸汽、水、电等，因此，加强工艺技术安全管理和劳动保护，直接关系到生产的正常进行和职工的身体健康。33严格执行国家的劳动保护法规、方针和政策，建立相应的管理网络与制度，积极宣传教育，提高职工对劳动保护和安全生产重要性的认识，增强劳动保护意识和安全生产意识，把各项有关制度、措施落实。34每年定期对从事药品生产的人员进行健康检查，发放使用各种劳动保护用品，预防和减少职业病的发生。患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作。35严格生产工艺规程，人人都按本岗位操作法生产，不违章作业，不野蛮操作，不在岗位上吸烟，防止发生各类事故，杜绝各种理化性质的灼伤、烧伤。36对易燃、易爆和有腐蚀性的物品，实施科学文明的专相管理，落实防火、消防措施，人人会使用车间范围内配置的消防器材，一旦有火警，知道按下火警报警铃，从安全通道离开。37生产场所应通风、洁净、干燥，有空调降温、去湿、吸尘、排尘设施，整个生产环境能满足片剂生产的需要。38生产工人进岗前，必须按规定更换洁净卫生的工作服，工作鞋，佩戴口罩，不得随意着装和涂口红，戴金银饰品。39清场操作后不得留有本批的产品和废品及其它物料，非生产人员一般不得无故进入生产区。310操作者应严格按照设备操作的有关SOP进行操作，对操作的机器设备应做到五懂（懂原理，懂结构，懂性能，懂用途）；三会（会使用，会维护保养，会排除一般故障）。311工作前先检查机器，经手动试车运转正常后方可正式开车生产。312机器运转时，发现异常情况应及时排除故障或停机报告，待故障排除才可以开机。313机器运转时，禁止接触运转部分，以防发生伤人事故，转动部件应加罩。314电器设备及其开关，严禁用水冲洗，以防受潮漏电，各种机器设备故障必须停车，切断电源，电器件有破损应及时修复，以防漏电。315蒸汽加热设备，应定期校验并保持压力表及安全阀灵敏度，操作者在操作中应注意观察，防止烫伤。316机器设备使用后应随时擦拭，定期维修保养，并按设备要求做好检修记录，317定斯校验各种仪表，及时更换或修理灵敏度不符合要求的仪表。318各机器设备上的仪表不得随意调节。319空气净化要求319110000级（局部100级加层流罩）采用初、中、高三级空气净化过滤，顶送风，双侧墙下部回风。3192100000级采用中、高二级空气过滤，顶送风，单侧墙下部回风。4总结41盐酸普鲁卡因注射液配制方法的改进盐酸普鲁卡因水溶液因受PH和温度的影响很容易水解为对氨基苯甲酸,其在酸性条件下,特别是在高温情况下,容易进一步水解成为对苯醌的有色物质,从而影响该制剂的质量。我们对盐酸普鲁卡因注射液配制方法进行了改进,如下。411实验方法原工艺实验取40配制量的99左右体积的注射用水,加入处方量的盐酸普鲁卡因和NACL,搅拌溶解,用HCL调PH450,再加相同温度的注射用水至全量,过滤,灌封,10030MIN流通蒸汽灭菌。配制后当时外观合格。成品质量检测结果见表1编号为1。不同温度配制实验取配制量99左右体积的注射用水,加入处方量的NACL,搅拌溶解,用HCL调PH436,再加注射用水至全量分别加温至不同温度时,取处方量的99左右体积的NACL溶液,加入处方量的盐酸普鲁卡因,搅拌溶解,续加相同温度的NACL溶液至全量,恒温30MIN,过滤,灌封,10030MIN流通蒸汽灭菌。成品质量检测结果见表1编号为25。7表1不同配制条件下分解产物测定及质量情况编号温度PH值对氨基苯甲酸成品灯检注解140450合格不合格原工艺、浅黄色、先加主药265436合格不合格新工艺、混浊355436合格不合格新工艺、混浊445436合格合格新工艺、澄明、几乎无色540445合格合格新工艺、澄明、几乎无色412工艺改进取冷却至45配制量的99左右体积的注射用水,加入处方量的NACL,搅拌溶解,用HCL调PH4245,再加入处方量的盐酸普鲁卡因,搅拌溶解,续加冷却至45的注射用水至全量,加02活性炭,搅拌10MIN,过滤,灌封,10030MIN流通蒸汽灭菌,即得。413结论NACL在盐酸普鲁卡因水溶液中的确对盐酸普鲁卡因的水解有一定的抑制作用。在对盐酸普鲁卡因的水溶液直接调PH时,发现滴酸的局部溶液呈乳白色。建议应先将NACL溶液调至规定的PH以后,再加入盐酸普鲁卡因,这样对盐酸普鲁卡因的稳定性有利。通过对盐酸普鲁卡因的分解产物对氨基苯甲酸的限量测定,发现制剂外观已经显乳白色或很深的黄色了,但对氨基苯甲酸检测仍未超过标准从对氨基苯甲酸进一步水解成为对苯醌,而使其溶液显黄色的理论分析,对苯醌的含量高低才是直接影响制剂外观质量的关键。因此,建议盐酸普鲁卡因注射液的质量控制应增加对苯醌的限量检测。42影响生产过程和产品质量的主要因素421PH对盐酸普鲁卡因注射液含量、杂质的影响盐酸普鲁卡因水溶液若PH值过低,其麻醉力降低或起效迟延,稳定性也差,PH值在5以上时易于分解8。其分解生成PABA及2二乙氨基乙醇,以致失效,同时使溶液的PH值降低。盐酸普鲁卡因最稳定的PH在35左右,也有文献认