质量标准的建立和标准物质研制和药敏试验的规范性

新兽药注册质量标准的建立、标准物质研制和药敏试验的规范性张秀英1质量标准的重要性2质量标准建立的前提3质量标准的研究4质量标准的编写和规范性5质量标准起草说明编写要求质量标准的重要性兽药研究开发的重要内容之一化学药品注册分类及注册资料要求第12条提供质量标准草案及起草说明质量标准是控制产品质量的有效措施之一好的质量标准能充分地反映产品的特性、工艺生产水平、产品特点。直接体现申报企业的水平。复核检验的依据。质量标准建立的前提1了解研制兽药的特性原料药的结构和理化性质；制剂的剂型特点、成分控制等。2考虑制备工艺对兽药质量的影响如中间体、溶剂和辅料。3结合兽药的稳定性考察结果质量标准建立的前提4充分而全面的质量研究工作方法学研究选择合适的测定方法参照国内外药典同品种的方法；目前药品的测定技术，不落伍。完全按照药典附录“兽药质量标准分析方法验证指导原则”进行方法学研究。无菌、细菌内毒素和微生物限度的验证方法参照兽药典附录相应测定方法项的要求。兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则质量标准的前提5体现质量标准的特点整体性严谨性各项目、指标即相互补充，又相对独立；每项检验仅规定一项方法为法定方法；文字严谨科学性限度的合理性方法的可操作性简洁性检验方法易普及推广质量标准项目项目设定原则既要设臵通用性项目，又要设臵针对性项目。项目原料制剂外观、色泽等。外观、色泽等。本身理化特性溶解性、熔点、比本身理化特性溶液剂相对密度。性状旋度、吸收系数、相对密度、熔点、凝点等。（1）有效成分结构的鉴定化学反（1）有效成分结构的鉴定化学反鉴别应、TLC、UV、色谱、IR。应、TLC、UV、色谱、IR等。（2）盐基鉴定氯化物、硫酸盐、（2）盐基鉴定氯化物、硫酸盐、氯化物等。氯化物等。酸碱度、溶液的澄清度与颜色、吸吸光度、有关物质（高聚物）、水分光度、组分/异构体、有关物质（高/干燥失重、装量/重量。聚物）、晶型、含盐量、残留溶剂检查、水分/干燥失重、炽灼残渣、重金与剂型相关的检查项目属、砷盐、特殊要求（不溶性微粒片剂崩解时限、溶出度等。、细菌内毒素/热原、异常毒性、无注射剂可见异物、不溶性微粒（静菌等）等。脉）、细菌内毒素/热原、无菌等。质量标准项目1、项目设定既要设臵通用性项目，又要设臵针对性项目。项目原料制剂检查胶囊剂崩解时限、溶出度等。溶液剂、膏剂、糊剂粒度、沉降体积比（混悬液）、乳化稳定性（乳化外用液体制剂）、微生物限度。可溶性粉溶解性。颗粒剂溶化性。栓剂融变时限。缓释、控释制剂释放度。含量均匀度主药含量较低者。含量测容量法、色谱法（HPLC、容量法、色谱法（HPLC、GC、微生物检定GC、微生物检定法）定法）限度的确定限度确定原则从药物的安全性、有效性出发。杂质控制（结合药理毒理试验）。注射液的PH值（如恩诺沙星注射液的PH值95105）。药典附录的一般规定。残留溶剂的限度规定。国内外药典对该药的控制限度。国外已有原料盐酸沃尼妙林的限度。质量标准的研究明确成盐形式和比例亚甲基水杨酸杆菌肽确定水合物的结合形式利用TG、DSC综合判断水分多晶型/有效晶型的确定同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。尤其是难溶性固体药物。通过对美国药典20版片剂样品统计，大约有40的药物存在多晶型现象。质量标准的研究在进行一般要求的各项测试基础上，应以适当方法获得药物晶型数据I单晶X衍射共认的最可靠的方法II粉末X衍射常用方法III红外吸收光谱IV熔点V热分析VI光学显微镜VII药物晶型测定常用方法VIII辅助性方法质量标准的研究通过试验确认有效晶型确定合适的工艺保证原料和制剂产品中为有效晶形。从而确定原料合成、提取和制剂生产过程中各生产工艺控制参数。例XXX企业的“蒙脱石粉”主要成分为双四面体氧化硅单八面体氧化铝组成的多层结构单斜晶系粉末X射线衍射图谱质量标准的研究药品组成成分确定活性组分的控制，如庆大霉素等多组分控制例维吉尼亚霉素组分控制主要由M和S两种成分组成，M作用于金黄色葡萄球菌S作用于枯草杆菌在一定比例下活性作用最强。申报时要求增加组分控制质量标准的研究重视有关物质的研究确定杂质来源生产引入的起始物料、中间产物、降解产物和发酵/合成中产生的其他产物等。结构确定兽药杂质分析指导原则规定对于表观含量在01及其以上的杂质以及表观含量在01以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确定其结构。限度制定应有依据二类以下新药可参考国际同类药物限度标准，原则上不得低一类新药或限度高于同类药物，应对杂质进行安全性评价。ICHTHRESHHOLDSFORDEGRADATIONPRODUCTSMAXIMUMDAILLYDOSEREPORTINGTHRESHOLDS1G011G005MAXIMUMDAILLYDOSEIDENTIFICATIONTHRESHOLDS1MG10OR50UGTDI,WHICHISLOWER1MG10MG05OR20UGTDI10MG2G02OR2MGTDI2G010MAXIMUMDAILLYDOSEQUALIFICATIONTHRESHOLDS10MG10OR50UGTDI,WHICHISLOWER10MG100MG050R200UGTDI100MG2G02OR3MGTDI2G015TDITOTALDAILLYINTAKE质量标准的研究选择适宜方法灵敏、专一、简便为原则。常用HPLC法，其次TLC、GC、容量分析法等。定量方法已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法注意新药评审中确定杂质是主流方向方法学验证质量标准的研究有关物质研究常见问题分离度验证不充分破坏性试验因素不全，常忽略对光和氧化杂质的分离考察。缺少针对性对工艺和结构相关的基本分析不足，对杂质的结构分析极为薄弱。简单控制单一未知杂质和总杂质。例头孢噻呋注射液国内仿制国外药物，有关物质控制问题很多，有些申报企业为此补充3次资料，确定有关物质方法。未结合稳定性试验对放臵后出现的降解产物分析控制不够。方法选择不合适简单选用含量测定项下的色谱图进行归一化法计算，无法对杂质正确定量。杂质名相对保留时响应因子进口质量标准响进口质量标准限间应因子度规定2糠酸011249/2FUROICACID内酯LACTONE0305101/头孢噻肟CEFOTAXIME068081/UNIDENTIFIEDHW53708410014不得过044酮基头孢噻呋4KETO09210013不得过05CEFTIOFUR3顺式肟DELTA309508908不得过03SYNOXIME3反式肟DELTA310809009不得过30ANTIOXIME总杂质/以上4种杂质总量，不得过35质量标准的研究应充分体现药品的剂型特点与剂型相关的检查项目片剂崩解时限、溶出度等。注射剂可见异物、不溶性微粒（静脉）、细菌内毒素/热原、无菌等。胶囊剂崩解时限、溶出度等。溶液剂、膏剂、糊剂粒度、沉降体积比（混悬液）、乳化稳定性（乳化外用液体制剂）、微生物限度。可溶性粉溶解性。颗粒剂溶化性。栓剂融变时限。缓释、控释制剂释放度。质量标准的研究溶出度/释放度试验检测UV、HPLC、衍生化比色法等取样常释制剂3045分钟单点取样检测肠溶制剂两点取样，酸中2小时后改用缓冲液缓控释制剂释放度检查一般不少于三点第一点释药约2030，控制药物有无突释；第二点释药约50，体现制剂的释药特性；第三点释药80以上，控制药物释放完全。质量标准的研究合理选择方法、设定条件片剂一般采用浆法；胶囊剂等漂浮的制剂多用篮法。溶出介质首选水，01MOL/LHCL、缓冲液（PH38，必要时可加入适量有机溶剂（醇）或表面活性剂，应经试验筛选并尽量采用较低的浓度。转速应经筛选确定，不宜过快。释放度条件应有一定区分能力，能区分由于生产中关键参数的改变而可能影响到生物利用度不同产品，又不能过于敏感，以至于微小的变化均被视为不同。质量标准的研究溶出度/释放度的验证条件和限度的合理性考察不同处方在不同溶出/释放条件下溶出/释放行为的差异进行验证，可有效区分不同产品的质量。溶出/释放条件的耐受性溶出/释放条件的微小改变测定方法的方法学验证注意还应考虑主药在溶出/释放介质中的稳定性、最佳取样量、滤器的性质及对有效成分的吸附。需绘制完整的溶出/释放曲线包括上升曲线及达到平台的阶段。质量标准的研究无菌/微生物限度检查供试品处理方法不知。验证是薄弱环节。无菌检查每一供试菌的验证。细菌、霉菌、酵母菌计数方法的验证至少应进行3次独立的平行试验，分别计算各试验菌每次试验的回收率。试验分试验组、菌液组、稀释剂对照组、供试品对照组。控制菌检查法的验证大肠菌群、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌、铜绿假单胞菌等。质量标准的编写和规范性1、目前评审资料中存在的问题（1）检测项目不全熔点、有关物质、沉降体积比等。（2）项目下无具体内容表述无菌、微生物限度，无可操作性。如X注射液（无菌）应符合注射剂项下有关的各项规定。实际测定方法取样量8瓶、稀释、加酶等过程。正确表述取本品8瓶，混匀，全部转移至400ML的含6聚山梨酯80的PH70氯化钠蛋白胨缓冲液中，摇匀，加青霉素酶800106单位，充分振摇，在37倒臵反应4小时后，依法检查（附录121页，直接接种法），应符合规定。（3）进口注册中企业内控标准与注册标准不一致。质量标准的编写和规范性1、目前评审资料中存在的问题（4）标准内容格式和表述不规范以后评审中退回标准。影响复核检验时间。（5）企业标准前后不一致核对不仔细如有关物质对照品检验时发现稀释体积10100。提交复审的标准竟然不是复核检验标准。结果重新提供标准再上评审后评审后，重新复核检验。质量标准的编写和规范性2、标准编写格式现版兽药典/中国药典格式参考书中国兽药典工作手册、中国兽药典、中国药典要求从检测项目的排序、到内容的完整性、语言表述的规范性均需跟药典一致。原料质量标准的制订1、正文的构成及编排顺序（1）兽药名称中文名四号黑体、汉语拼音名/英文名小四TIMESNEWROMAN（2）化学结构式（3）分子式及分子量五号凡组成明确的单一化合物及主成分明确的多组分抗生素，均应列出分子式。混合物或组成不固定者，一般不列分子式和分子量。如吉他霉素有A1、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A13。原料质量标准的制订（4）来源或化学名称，含量/效价的限度规定（正文五号宋体，检测项目为黑体，15倍行距）。药物是由某种动、植物提取得到的某一物质，应说明来源。胃蛋白酶本品系自猪、羊或牛的胃黏膜中提取制得的胃蛋白酶。化学结构确定而名称不很复杂的药品均应写出化学命名。根据中国化学会编化学命名原则最新版本命名。含量限度列在来源或化学命名后面，为了正确反映药品的含量，一般按干燥品/无水物，有时还按无残留溶剂计算。原料质量标准的制订（5）性状药品的外观、臭、味和一般稳定情况的表述。色白类白微黄淡黄浅黄黄，无明显界定的两色间用“至”（TO表示范围；呋塞米本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味。溶解度不列小标题，在性状之下作为第二个自然段。溶剂品种的选择应尽量选用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂。顺序按溶解度大小依次排列；溶解度相似的按溶剂的极性大小；在酸或碱中的溶解度放在最后，最好注明浓度。原料质量标准的制订（5）性状阿苯达唑在丙酮或三氯甲烷中微溶，在乙醇中几乎不溶，在水中不溶；在冰醋酸中分解。土霉素本品在乙醇中微溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠试液和稀盐酸中溶解。物理常数相对密度本品相对密度为08450890（附录页）。熔点本品的熔点（附录页）为168172。比旋度附录的计算公式下已注明“按干燥品或无水物计算”，正文中可不必写出。阿莫西林取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ML中约含2MG的溶液，依法测定（附录页），比旋度为290至315。原料质量标准的制订（6）鉴别鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明已知药品真实性的方法。要求专属性强、重现性好、灵敏度高注意操作简便、快速等。一般用24条，能证明其真实性即可。原料质量标准的制订61测定生成物的熔点操作繁琐，尽量少用。标准中具体叙述取样量、试剂用量和操作方法，熔点/熔距。62特征反应包括药品的显色、沉淀反应或其他化学反应等。应选用反应明显、专属性较强的方法，并对方法的取用量、操作注意事项和应观察到的现象有明确的叙述。例取本品约05MG，加硫酸2ML，即显朱红色。取本品适量（约相当于磺胺甲恶唑01G），加稀盐酸57ML使成酸性，缓缓加热数分钟，冷却，滤过，滤液加01MOL/L亚硝酸钠溶液4ML，用水稀释成10ML，加碱性萘酚试液2ML，即生成橙红色沉淀。原料质量标准的制订63色谱法一般采用与对照品（或标准品）在相同条件下进行色谱分离并进行比较，要求其保留行为和检测结果都相互一致，作为鉴别药品真伪的验证。薄层色谱法取本品与XXX对照品，分别加水溶解并稀释制成每1ML中含4MG的溶液，照薄层色谱法（附录页）试验，吸取上述两种溶液各5L，分别点于同一硅胶G薄层板上，展开后，以甲醇三氯甲烷水吡啶（90803010）为展开剂，展开后，取出，晾干，臵碘蒸气中显色，供试品溶液所显主斑点的位臵和颜色应与对照品溶液主斑点的位臵和颜色相同。HPLC/GC法以其主峰的保留时间与对照品比较作为鉴别，此类品种一般在含量测定项下已采用了该方法。在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。原料质量标准的制订64UV吸收光谱特征采用在指定的溶剂（常用的为01MOL/L盐酸溶液、01MOL/L氢氧化钠溶液、水、乙醇或无水乙醇）中，测定23个特定波长（排列顺序由小到大）处的吸收度值；为使方法更为严谨，最好在文字叙述中明确测定波长的范围。测定最大吸收波长或同时测定最小吸收波长；有肩峰，也可加以描述取本品，加水制成每1ML中约含01MG的溶液，照紫外可见分光光度法（附录页）测定，在268NM与275NM的波长处有最大吸收。原料质量标准的制订规定一定浓度时供试溶液在最大吸收波长处的吸光度。规定两个或两个以上波长处吸光度比值如峰值与峰值比或峰值与谷值比。氯羟吡啶取含量测定项下的溶液，照紫外可见分光光度法（附录23页）测定，在249NM的波长处有最大吸收，在235NM的波长处有最小吸收，在249NM与235NM波长处的吸光度比值应为150158。原料质量标准的制订65IR吸收光谱采用与对照图谱进行比较的方法用于鉴别组分单一、结构明确的原料药。对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，晶型不一致需要转晶的，应规定转晶条件。例本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。66离子反应常用的酸根和盐基的鉴别方法已收载于CVP附录“一般鉴别试验”中，可以直接引用附录，不必重复叙述操作方法；仅选用某一试验方法时，应在叙述中加以明确；供试品如需处理，应先叙述处理方法，而后引用附录。例本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录页）。本品显钠盐鉴别（1）的反应（附录页）。原料质量标准的制订（7）检查该项的目的是检查某药品按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质；其项目的确定既要考虑影响药品有效性、安全性等因素，又要根据生产方式及贮藏中可能生成的副产物、引入的杂质和分解产物等因素有针对性的预以规定。所有检查项目均要列了小标题，采用黑体字，并扼要反映检查内容。71酸度、碱度或酸碱度标题名称PH值70，用“酸度”表示；PH值70，用“酸度”表示；70上下，用酸碱度表示。注意概念原料质量标准的制订供试品取量（或供试品的浓度）、PH值均应保留2位有效数字。溶解供试品的水，在凡例或附录中已有明确规定，正文中可不再叙述。例酸度取本品01G，加水10ML溶解后，依法测定（附录页）,PH值应为4050。72溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度是指以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后，与浊度标准液比较。如用酸性溶液、碱性溶液或有机溶剂制备供试液进行检查的，称为XX溶液的澄清度。原料质量标准的制订溶液的颜色是指以水为溶剂，并与标准比色液比较或在可见光波长范围内测定吸光度；液体药品直接检查的称“颜色”；如用酸性溶液、碱性溶液或有机溶剂制备供试液，称为XX溶液的澄清度与颜色。溶液的澄清度与颜色与产品的纯度与工艺有关。例溶液的澄清度与颜色取本品05G，加水20ML与氢氧化钠试液3ML溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录页）比较，不得更浓；如显色，与黄色3号标准比色液（附录页）比较，不得更深。原料质量标准的制订73无机阴离子氯化物、硫酸盐、硫化物等。除另有规定外，应尽可能采用附录中的方法，并注明是第几法，需要进行预处理的，要详述其方法并与附录衔接。在附录中没有无机阴离子的检查方法，需在正文中详述。原料质量标准的制订74有机杂质命名检查对象为明确的某一物质时，即以该杂质的名称为标题。如“林可霉素B”；不能明确为某一单一物质，仅知为某一类物质时，标题可定为“有关物质”、“芳香第一胺”“杂质吸光度”。注意该项目写法与含量测定项下的写法不同；顺序供试品溶液和对照溶液或对照品溶液的制备方法、色谱条件、记录色谱图时间、色谱要求、进样和计算。原料质量标准的制订有关物质取本品约02G，精密称定，置50ML科恐校右译0ML超声处理使溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取替米考星对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ML中含025MG的溶液，精密量取5ML，置25ML量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录页）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水磷酸二丁胺缓冲液（97525）为流动相A，以乙腈为流动相B；按下表进行梯度洗脱；检测波长为280NM。流速为每分钟11ML。替米考星反式异构体（两个不完全分开的峰）的相对保留时间为08，替米考星顺式异构体的相对保留时间为10，替米考星顺式8差向异构体的相对保留时间为12。（梯度洗脱程序可根据替米考星主峰的保留时间进行调整，使色谱图记录时间为替米考星顺式异构体峰保留时间的2倍）；理论板数按替米考星顺式峰计算应不低于3000，替米考星的顺式和反式异构体峰之间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液溶液与对照品溶液各10L分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中（除顺式、反式和顺8差向异构体外）如有杂质峰，按下式以无水物计算，单个杂质不得过30，各杂质的和不得过100。供试品溶液色谱图中任何小于对照品溶液顺式异构体峰面积001倍的峰可忽略不计。原料质量标准的制订76干燥失重与水分两者不同“干燥失重”指按照附录方法，在规定的条件下，测定药品中所能被驱出的挥发性物质、既包括水，也包括其他挥发性物质。取样量，附录规定为1G，标准中不再作规定。“水分”指用附录方法（主要是第一法）测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括挥发性物质。一般不必写出取样量（需处理时例外）。方法选择，根据药品的热稳定性及其物理性质而定。限度范围根据样品情况，保证样品的稳定性。一般仅规定高限，如含有结晶水，并因风化失水过多会影响用药剂量时，应制订高低限度范围。标准中应说明测定条件，如温度、干燥剂、干燥时间等。原料质量标准的制订77炽灼残渣、重金属、砷盐一般采用附录中规定的方法。一般取样量为1G，限量为01。残渣测定常与重金属和砷盐相联系，此时可根据情况定量。重金属和砷盐检查项目可根据工艺来确定，工艺中如有可能引入此物质，可进行规定。例炽灼残渣取本品1G，依法检查（附录页），遗留残渣不得过01。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录页第法），含重金属不得过百万分之二十。有机药物的砷检查要求在引用附录前叙述供试液的制备方法，根据限度提供取样量及供试液的制备方法。需有机破坏后进行砷检查的，应在正文中注明方法。（8）含量测定方法选择HPLC法是主导测定方法,多组分抗生素和激素等采用效价法,容量分析法、重量分析法、紫外可见分光光度法、气相色谱法等。【含量测定】照高效液相色谱法（附录页）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液（取醋酸铵385G，加10四丁基氢氧化铵135ML，加水至700ML，用冰醋酸调节PH值至6668）甲醇四氢呋喃（700200110）为流动相；检测波长为254NM。理论板数按头孢噻呋峰计算，应不低于1500。测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释至每1ML中约含头孢噻呋01MG的溶液，立即精密量取20L，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。制剂质量标准的制订基本同原料，但又有所不同。命名单方制剂原料名剂型名长效头孢噻呋注射液复方制剂药名全称剂型名（中间不加、）复方主药名剂型名或几个药名减缩剂型名（安钠咖注射液）制剂质量标准的制订来源/含量限度注射剂、预混剂、粉剂等主要写明来源，说明所用辅料。片剂、复方制剂必要时简述制法。注意灭菌和无菌的区别标准中有“规格”项的，含量限度按标示量计算；有“处方”或无“规格”项的，规定实际含有量或其百分浓度范围；粉针按平均装量计算。含量限度范围主要根据剂型、主药含量、原料药的含量限度、制剂的稳定性、测定方法的误差综合考虑。制剂质量标准的制订规格每一制剂单位中含有主药的量（1）按有效成分计算时，以分子式表示，应与其含量限度项相呼应抗生素若按效价计，以效价重量表示，并在括号内注明单位。025G（25万单位）（2）规格在01G以下的用MG为单位表示；01G以上的用G为单位表示；如50MG；01G（3）多种规格的单位统一用小的表示；规格应从小到大顺序排列。如（1）50MG2100MG制剂质量标准的制订贮藏密闭防止尘土及异物进入。密封防止风化、吸潮、挥发或异物进入。冷处210度。阴凉处不超过20度。凉暗处避光并不超过20度。应根据药品性状并结合稳定性情况确定贮藏条件。质量标准规范性小结1检测项目放臵位臵和顺序需合理。2计量单位要规范如ML、L、MG、MG、MOL/L、NM、分钟、每1ML中约含1MG的溶液3术语要规范氢氧化钠试液、稀盐酸、浓氨溶液、三氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸铵、水合化合物的表示等。4表达方式要规范规范写法加水XXML错误写法加入XXML水超声/振摇使溶解溶解并稀释至刻度定容以水乙腈（58）为展开剂滤过过滤质量标准规范性小结5供试品取样量应具代表性并满足精密度的要求；制剂取样量宜按规格所用成分来表达，如取本品细粉适量（约相当于XXXX25MG，精密称定。该表述方法可适用于多规格的产品。标准规范性的关键每写一个检测项目，都可在药典上找到相应的范例，逐句逐字（包括标点符号的表示）都应一致。质量标准的语言表达方式是有固定格式的，而不是通俗化写法。标准起草说明编写要求简述该产品的生产工艺、制剂处方，国内外同品种产品质量标准的情况和参考依据。按质量标准的检测项目逐项说明标准制订的理由，内容包括说明测定方法的原理，必要时列出化学反应式；方法学验证内容和结果；限度制订依据（结合工艺、其他标准、有关规定和本品实际测定结果综合说明）。可列出参考文献标准起草说明评审中的问题总的来说，大部分申报资料的内容都太简单对参考的国内外同品种产品质量标准的情况无任何交代。不说明测定方法（尤其是化学反应鉴别）的原理。无方法学验证内容和结果（包括图谱）；无限度制订依据（结合工艺、其他标准、有关规定和本品实际测定结果综合说明）。起草说明不能说明标准制订情况评审要求重新提供起草说明。新兽药申报化药标准物质的研制农业部兽药审评中心442号公告要求提供该项资料前提国内尚无该国家对照品提供资料内容标准物质原料的精制方法标准物质标定方法标准物质标定记录、结果标准物质标定报告何为兽药标准物质中国兽药典2010年版定义标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量或效价测定的标准物质。标准品又名生物标准物质系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含效价测定的标准物质，按效价单位或G计，以国际标准品进行标定。对照品又名化学对照物质用于化学法，如滴定、液相、气相和紫外等方法测定的标准物质。均由国务院兽医行政管理部门指定的单位制备、标定和供应。药品标准物质的分类生物标准物质与化学对照物质的联系生物标准物质比化学对照物质更早地应用于药品质量控制，是由当时的科学水平所决定的。近年来，药物研究工作的深入及新的物理、化学方法的广泛使用，使生物方法逐渐为化学方法所替代，而若干生物来源的药品也常需采用化学方法对其物理、化学、生物特性等进行检测衡量，作为品质判断的手段和内容，因此化学对照物质在药品质量考察中的地位愈来愈受到重视。药品标准物质的分类由于使用要求不同，又把上述两类分为不同级别的标准物质，即国际的、国家的及工作用的三级标准物质。国际标准物质是级标准，无论是国际生物标准品还是国际化学对照物质都是由世界卫生组织WHO管理，并由它指定的专门实验室来制备的。它是经过大量工作并通过国际间的协作标定建立的。是各国承认的，或至少是成员国承认的。国家标准物质，通常是根据与国际标准物质对比分析来制备建立的，也有由某一国家根据需要在其国内自行建立的，如各国药典中的国家药典标准物质，它们都是法定的。工作标准物质标准物质研制依据WHO生物标准物质指导原则WHO化学对照标准物质指导原则一级标准物质技术规范JJG10061994中国药品生物制品检定所关于标准物质研制的规定原材料精制、筛选制结构确证备纯度分析质量检验程分装序均匀性检验、稳定性检验、协作标定定值结果分析研制报告PROGRAM抗生素标准品的质量要求连续性（CONTINUITY）抗生素的临床应用剂量均以抗生素的效价单位为基础，且在抗生素开发的前期依据其当时测定的效价结果而制定。故抗生素的效价单位一经确定，将一直延续下去，不得改动仿制品种标准物质的效价单位应与该品种原始发明国家标准物质的效价单位一致。抗生素标准品的质量要求稳定性（STABILITY）在保证其“同质作用”的前提下，选用具有稳定固态结构的物质作为标准物质原料。根据此原则，对氨基糖甙类抗生素，通常选用其硫酸盐而不直接选用其碱作为标准物质原料；用阿莫西林三水物制备阿莫西林对照品而不用阿莫西林一水物或阿莫西林钠制备其对照品。抗生素标准品的质量要求同质性（HOMOGENEITY）抗生素标准品的化学结构或组成通常要求和待测定物质的化学结构或组成完全相同。标准品与待标样品量反应“作用性质”的一致。判断同质性的关键并非其化学结构是否相同，而是其量反应曲线是否平行选用原料和使用的要求相一致或尽可能接近，这样可以消除方法基体效应引入的系统误差（选用主流工艺生产的标准品原料）。含量测定用对照品的要求常作为LC、GC、UV等定量方法的实物对照。其测试范围应较广泛，重要的是要测出杂质的含量，测定杂质必要时也可用相溶度分析和差示扫描量热法。含量测定用选择性好的方法进行，测得的总含量包括水分、残留溶剂、矿物杂质等在内应为100，而主成分实际含量一般应不低于995。纯度或杂质检查用对照品的要求要求定位用杂质对照品纯度不低于80用于薄层色谱法TLC纯度不低于90用于LC或GC纯度不低于95例2，3二氢6苯基咪唑2,1B噻唑盐酸盐用于盐酸左旋咪唑的杂质检查；2,4二甲基苯胺用于双甲脒的有关物质检查等。鉴别用化学对照品的要求用于IR或色谱法鉴别的对照物质。可由正常生产过程中选择一批质量较好的成品即可。检测时需对应做某化合物鉴别试验的已知供试品进行核对试验。理论值分析根据已知分子式计算理论含量有机成分元素测定根据N,S元素测定结果，析推测纯度组成分挥发性物质费休氏法，干燥失重，TGA无机成分无机杂质炽灼残渣，TGA盐、酸根的量离子电位滴定法质量研究内容直接测定法DSC、NMR、HPLCELSD归一化法、HPLCIR归一化法纯度分析有机杂质的分析TLC、HPLC不同的检测器联用、间接测定法与测定HPCE纯度的测定HPLCELSD自身对照法效价（U/MG）1水分或挥发性物质残留溶剂质量平衡原理残渣纯度1000U/MG含量（）1水分或挥发性物质残留溶剂残渣纯度含量确定HPLC、GC外标法标准物质的质量研究测定纯度的分析方法要求有2种以上的方法确证即通过适当的分离技术或光谱方法测定标准物质中的有机杂质含量。用于测定化学对照物质纯度的各种方法应考虑到其制备方法及使用目的。其一是根据内在热力学性质而设计的方法，如差示扫描量热分析法。该方法仅测量对照物质中杂质或主成分的浓度，而不提供分子结构方面的情况；其二是根据用外标作比较的方法，如色谱法和光谱法等。标准物质的质量研究测定纯度的分析方法光谱与波谱法测定法紫外分光光度测定法广泛用于纯度测定。但利用此法局限于在紫外范围的少数最大吸收，大量的含有相似特殊生色基团的化合物则需要外标对照。红外分光光度法对于鉴别杂质价值不大，但可用于测定几何异构体的比例来测定含量。核磁共振光谱法偶尔也用于纯度测定。标准物质的质量研究测定纯度的分析方法色谱法色谱分离法对于检测化学对照物质中的杂质非常适用，常用的有薄层、液相和气相色谱，近年来毛细管电泳法使用也较多。薄层色谱法鉴于其不同于HPLC的分离机制，尚在广泛应用。标准物质的质量研究测定纯度的分析方法高效液相、气相和毛细管电泳等方法分辨率较薄层色谱法高，均可用于定量。近年来应用日益广泛，对很多化学对照物质建立了杂质分离及含量测定的色谱方法。特别是液相色谱配备二极管阵列和质谱LCMS检测设备，通过合喾掷牒罂梢苑直鸺锹贾鞒煞趾驮又食煞值淖贤夤馄缀头肿永胱蛹八槠宓挠泄匦畔加欣诩鹬鞒煞趾驮又食煞帧标准物质的质量研究测定纯度的分析方法高效液相、气相和毛细管电泳等方法气相色谱法、气质联用GCMS与液相及液质联用等。其他方法重量分析、容量分析、电泳、原子吸收光谱、极谱及燃烧法等，在测定杂质时亦有价值。专属性的相对性。注册申报中目前常用方法用两种色谱条件分别测定纯度。建议有时不妨采用DSC方法方便快捷。标准物质的质量研究含量定值测定方法外标法抗生素标准品的三剂量法；化学对照品HPLC、UV、GC等。质量平衡原理根据WHO规定，可照如下公式进行计算含量（）1水分或挥发性物质残留溶剂残渣纯度该方法优点可以避免使用溯源标准品，避免称量误差和溯源值对结果的影响，因此国际上和国内医药标准物质已采用该法来标定标准物质的值。标准物质的质量研究多个实验室合作定值每个实验室可以采用统一的测量方法，也可以选该实验室确认为最好的方法。合作实验室的数目或独立定值组数应符合统计学的要求。应有3个实验室共同协作标定，每个实验室提供2组实验数据，每组数据不少于5个。定值负责单位必须对参加实验室进行质量控制和制订明确的指导原则。标准物质的质量研究小结无溯源标准物质质量平衡法纯度要求有2种以上的方法。5有溯源标准物质直接采用外标法国内有该种对照品直接采用，无须标定。标准物质的质量研究评审中存在问题提供的