乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防 综合课件

乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防学习目标通过本次课程的学习，希望您能1理解并能用自己的语言复述乙肝病毒耐药产生的原因2识记常用乙肝抗病毒药物的交叉耐药情况3记住并能复述常用乙肝抗病毒药物的耐药发生情况4掌握预测抗病毒药物耐药的方法5掌握并应用病毒耐药的处理方法近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的的应用，病毒耐药的问题越来越多地出现在我们的面前。本节所讲的内容包括乙肝病毒耐药产生的原因、耐药的定义、抗病毒药物耐药的预测，耐药的预防和耐药后的处理。一乙肝病毒耐药产生的原因乙型肝炎病毒HBV虽然是一种DNA病毒，但其复制存在逆转录过程。它先形成前基因组RNA，以此作为DNA复制的模板；同时作为HBSAG、HBEAG、HBCAG、PRESL、PRES2、DNA多聚酶、HBXAG的翻译模板。但是，HBV的高复制率是惊人的，每天可以复制10111013个病毒体，而DNA多聚酶缺乏校对作用，在每天如此高的复制率之下，很容易出现病毒DNA配对错误，还可发生突变。研究资料表明HBVDNA每个复制循环中每10000个碱基对可发生1个核苷错误，患者的体内病毒越多复制越快变异也更容易发生HBV的变异除了病毒本身体内病毒越多，复制越快，变异也更容易发生。的因素以外，在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响下，更容易发生各种各样的变异，以逃避免疫系统和药物的攻击。病毒为了对抗药物而产生的变异，使其对药物的敏感性降低，因此发生耐药。药物作用于病毒的部位也常是病毒发生变异的部位。HBV基因的4个开放读码框架之间交叉重叠，自发性变异株大多不能生存，但有部分毒株，包括耐药变异株可以存活和增殖，但其含量很低，仅占病毒株总数01以下。由于含量很少，在未接受核苷类似物治疗时，除非用特殊的方法，一般不能测出。在应用核苷类抗病毒药物的情况下，野生株被抑制，变异株则成为主导的优势株。影响耐药变异株形成的因素包括药物、病毒和宿主三方面。例如治疗前HBVDNA高载量、药物抑制病毒的活力、剂量是否足够和几种药物的交叉耐药性等。近年来陆续上市的核苷酸类似物对HBV的治疗压力集中在P区。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在地，核苷酸类似物是通过抑制这种聚合酶从而达到抑制乙肝病毒复制目的的。因此，长期使用一种核苷酸类似物治疗后，病毒P区的相应部位就会发生耐药性突变，变异后的HBV就对这种药物产生了耐药。二抗病毒药物的耐药位点与发生情况图1见下页所示几种核苷酸类似物在P基因区常见的变异位点。从图中可以看出，拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，恩替卡韦与前两者有部分交叉耐药性，而阿德福韦的耐药位点独特，与以上三种药物均无交叉耐药性。拉米夫定治疗后，病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨基酸酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天冬氨酸的缩写，这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点，最常见的变异是M酪氨酸被V缬氨酸或I异亮氨酸取代，分别称为YVDD或YIDD变异即M204V/I，M204V/I常伴有L180M、V173L和几种80位点L80的变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBVDNA的抑制作用就会降低1000倍以上。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加。图1几种核苷酸类似物在P基因区常见的变异位点阿德福韦耐药株主要为N236T苏氨酸置换门冬酰胺或A181/T缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸。体外检测，这些变异株对阿德福韦的易感性降低310倍，具有这些变异株的患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和肝功能失代偿。其他的耐药株有215、237和238位点变异，但需进一步确定这种变异的临床意