脑出血微创术后血肿内注射地塞米松及静脉用尼莫通疗效研究

脑出血微创术后血肿内注射地塞米松及静脉用尼莫通疗效研究河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师或指导小组的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。一签嘶新擗河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签章签痂刁如L、年综述脑出血后脑水肿产生机制及静注尼莫地平的作用研究33致谢38个人简历_39中文摘要脑出血微创术后血肿内注射地塞米松及静脉用尼莫通的疗效研究摘要背景脑出血是较具破坏性的一种卒中类型，具有较高的发病率和死亡率。目前研究证实，机械性压迫和代谢产物毒性作用，尤其是凝血酶等是脑出血后损伤的重要原因。而脑出血发生后血肿周围组织继发脑水肿及“半暗带”的形成是导致脑出血高死亡率较为相关的影响因素，也是临床救治的关键，其发生和发展与血肿周围局部脑血流变化密切相关。当前，对于出血量在3060ML的脑出血临床多采用颅内血肿微创穿刺引流术进行治疗，一定程度上减少了机械性压迫和血肿量。但穿刺引流术并不能完全阻止毒性代谢产物对脑水肿及“半暗带”造成的神经功能缺失，仍需要采用药物方法治疗。尼莫地平是当前用于脑出血微创术后血肿治疗的有效药物。地塞米松能抑制细胞因子诱导的脑血管扩张，减轻氧自由基对局部组织损伤的反应，降低血脑屏障的通透性。当前，联合应用尼莫地平和地塞米松治疗脑出血微创术后血肿的临床研究报道较少。为了探讨联合应用尼莫地平和地塞米松对血肿改善程度是否更有效，本文进行了研究。目的探讨联合应用尼莫地平和地塞米松治疗脑出血微创术后血肿的治疗效果是否优于常规治疗及单纯用尼莫地平或地塞米松，以及血肿内注射地塞米松及静脉用尼莫地平对于脑出血治疗的安全性。方法采用完全随机分组的方法，将48例经头颅CT确诊的、基底节区出血量在3060ML之间、行微创血肿引流术的脑出血患者随机分为四组，即血肿内注射地塞米松组、静脉用尼莫地平组、血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫地平组及采取常规治疗的对照组。四组均根据病情采用脱水降颅压、维持水电平衡及抗炎的治疗。于第7、14、21天行CT检查以测量周围水肿体积，评定神经功能缺损及死亡和再出血情况。结果1一般资料本研究48例脑出血患者中，男性27例，女性21例。患者年龄在3681患者的水肿大小均升高，差异有显著性。联合用药组的水肿大小上升幅度最小，对照组患者水肿大小的上升趋势最大。3安全性的评价四组再出血发生率、不良反应发生率和并发症发生率的差异有统计学意义。其中，联合用药组的安全性最高，不良反应率83，表现为仅在治疗后14天有L例不良反应患者，表现为恶心、头痛，没有再出血和并发症发生。对照组的安全性最低，再出血发生率为583，不良反应发生率为667，并发症发生率为583。结论静脉用尼莫地平和血肿内注入地塞米松对于脑出血后减轻水肿、促进吸收均有疗效。而联合用药组更能有效减轻脑出血周围水肿，促进血肿吸收，并一定程度上改善患者预后，而且没有增加再出血、不良反应及并发症发生率，安全性较高。关键词尼莫地平；地塞米松；脑出血；脑水肿英文摘要ONEFFECTOFCEREBRALHEMATOMAAFTERSTUDYHEMORRHAGE0IOFLNLECNONNEXAMETHAS0NEDEXAMETHASONEANDANDINTRAVENOUSINJECTIONNIMOTOPABSTRACTCEREBRALISADES仇LCTIVEAOFBACLGROUNDHEMO玎HAGETYPES仃OKE，HLSCONFI啪EDNLATHI曲MORBIDIT，ANDMORTALI妙THEPRESENTSTUDYMECHANICALANDMETABOLISMTOXICOFOPPRESSIONTHROMBIN，ARERPRODUCTE丘E鸭ESPECIALLYINTRACEREBRALIST11EREAUSONFORMEA舭RMEHEMOMLAGEIMPONALLTD锄AGEANDOCCULLRENCEOFINTRACEREBMLAROULLDTILEHEMATOMAHEMONHAGEO玛觚IZATIONEDEMAISTHEFORMATIONOFTHECEREBRALSECONDA巧BRAINHI曲MORTALI够I11ISME证FLUENCEFACTORSOFALSOMET0CLINICALHEMOMLAGERELEVANT，ISKEYOCCURRENCEA11DAROUNDLEHEMATOMAWITLL仃EATMENT，ITSDEVELOPMENT10CALCEREBRALBLOODFLOWRELATEDCHANGECLOSELYATT11EIN3OTO60MLCEREBRALCLINICALPRESEM，FORBLEEDINGHEMO玎】1AGEUSEMOREINTRACMIALHAEMATOMAINV2USIVEMINIMALLYPUNCTUREOPERATIONREDUCEDMECHLICALHEMATOMA钉EATMENT，CERTAINDRAINAGEOPPRESSION觚DANDCAILTTOXICQUANTI妙BUTPULLCTURE叩ERATIONPREVEMCOMPLETELYDRAINAGEME切BOLITESTOBRAINEDEMAAND“HALFDARKBELTS”OFNEURAL如NCTIONLACKSTILLNEEDMETHODNEMOCAUSED，ME击UG仃EATMENTNIST11ECURRENTOFHEMATOMASARERHEMOMLAGEPOSTOPERATIVEMINIMALLYFORT11EEAECTIVEIILCREASESBLOODNOWT0T11EDRUGSDEX锄ETHASONEBRAIN，LOCALBRAINRADICALT0IMPROVINGISCHEMIA，REDUCELIGHTOXYG商FKEDAMAGELOCALOFT11EBLOODBRAINB枷ERO略ANIZATIONSREACTION，REDUCEPEMLEABILI吼ANDT0LESSENMEOFBRAINCELLSEDEMADEGREEATCOMBINEDOFDEX锄ETHASONEPRESENT，印PLICATIONNIMODIPINEINVASIVE仃EATMENTOFHEMATOMASARERMINIMALLYPOSTOPERATIVEINTRACEREBRALOFFORLESSIILT0ORDERDISCUSST11EHEMO曲AGECLINICAL咖DYREPORTSCOMBINEDOFONTHEOFTHEHEMATOMA印PLICATIONMMODIPINEIMPROVEMENTWHETLLERDEX锄ETHASONEMORESTUDIEDE行ECTIVELY，THISPAPEROFDEX锄ETHASONEOBJECTIVEEXPLORECOMBINED印PLICATIONNIMODIPINE英文摘要ARERINTRACEREBRALINVASIVETREATMENTOFHEMATOMASMINIMALLYPOSTOPERATIVENRESULTSOFTREACMENTISBETTERMANW油NIMORHEMOMLAGEPUREANDVEINHEMATOMAWITHNIMTHEDEX锄EMASONEDEX锄ETHASONE，ANDINJECTEDFLATE狐HFORTHETHETREATMEMOFINTHEBRAINSAF匆OFBLEEDINGRESEARCHMEMETHODOFMETHODSUSINGCOMPLETELYRANDOM黟OUP，WILLOFBLOODCTBE48CASESMEHEADOFTHE锄OUNTLOSS，JIDEJIEOUDIAGNOSEDBYWASINVASIVEIIL3OTO60THELINEOFTHEHEMATOMAML，BETWEENMINIMALLYCEREBRALWEREDIVIDEDINTOFOURRANDOMLYGROUPS，DRAINAGEHEMORRHAGEPATIENTSWHICHDEX锄ETHAUSONEWIMNIMNH嘲ATOM如VEINII】JECTEDGROUPGROUP，NIMNANDTAKEHEMATOMAWITHDEXVEINGROUPROUTINE缸EATMENT，I巧ECTEDJOINTTOILLNESSARE也ETHEMEACCORDINGDEHYDRATIONCONTROI铲OUPFOURGROUPSA11DBALANCEPRESSURE，MAINTAINHYDROPOWERANTIINFL黜ATO巧DROPC啪IALT0TREATMENTINTHECTEX锄INATIONINORDERMEASURESEVEN吐1，14，21DAYDEFECTA11DDEA也AILDT0VOLUMENEURAL缸1CTIONEDEMA，ASSESSSU盯0UILDINGBLEEDAGAINRESULTS1MEGENERALINFOMATION48WITHCEREBRALTHIS咖DYCASES砸PATIENTS3681OLDIN54O27CASES21CASESPATIENTSBETWEEN，AVERAGEDAGEYEARS26OLDTHE锄OUNTOFIN_TRACEREBRAL3O一60ML，ANYEARSHEMORDLAGEAVERAGEB酏叭JENBLOODLOSSWASORMINUS144M1FOUROFOF358PLUSGROUPSPATIENTSTONLEGENDERO686，PO877005，AVERAGEBLOODTHEONSETOFO05，AVERA喀E10SSF151，PO227O05ANDHEMATOMAT0吐LEENLARGEMENTAVERAGETHATMET0FOUROFBASICPO05，ALLCONLPAREDGROUPSPATIENTS，SHOWEDSITUATIONOFCOMPA瑚LBLE2T1EATMENTEF王ECTDEFECTFOURBEFORE仃I毒ATMENTNEURAL如NCTIONGROUPSANDEDEMAOFTHESIZEOFMEDI疗、ERENCEWASNOTVOLUMESIGNIFICANTSTATISTICALLY4AND21OFNEURAL丘MCTIONARERCOMBINATIONTREATILLENT，7DAYS，1DAYSGROUP1，POOODEFIECT1；F27082，POOO1；F26641，DEGREEF6624，POOO4英文摘要HEMATOMAPO001ANDEDEMASIZEF21WERETHALLDEX锄ETHASONE1374，PO00LOWERNSI鲥FIC觚TLYGROUP，NIMCON臼OLANDTHESAMEDEX锄ETHASONEORNIMTOFLATGROUPGROUP；ATTIME，USECURATIVEE仃ECTISB眦RT11ANTHECONTROLGROUPFOUROFWITHMEEXTENSIONOFOFGROUPSPATIENTSTIME，THE仃EATMENTWIMNEUIOBEHAVIORALSCORESANDHEMATOMAVOLUMEAREPATIENTSREDUCED，MEREISADIF|睹RENCESEXCOMBINATIONNEUROBEHAVIORALSCORESSIGNI五CANTOF伊OUPANDDO、NMEMOSTOBVIOUSHEMATOMANEMONA11DVOLUME，FOLLOWEDBYGROUPDEXAMETHASONETHEARER仃EATMENTNEUIOBEHAVIORALGROUP，INPATIEMSSCORESANDHEMATOMAVOLUMEANDREDUCEISNOTDECREASING，BUTSPEEDOBVIOUSFOURWI廿LTHE0FEXTENSIONOFTREA恤ENTOFWI廿1GROUPSPATIEN_TSTIME，THEPATIENTSSIZEWEREEDEMAISOFINCREASES，DI脏RENCESGROUPSIZEMCREASEOFINT11EEDEMAOFNLESIZEOFMINIMUM，EDEMAMEPATIEMSTRENDL甜翟ESTUPWARD3EVALUATIONSAFETYFOURTOBLEEDADVERSEREACTIONRATE笋OUPSAGAININCIDENCE，ANDOFADIFI、ERENCETHETHEM，COMPLICATIONSSTATISTICALLYSIGNIFICANTAMONGCOMBINATIONOFMETHEOFMEI11GROUP，FORPERFOMANCEHI曲ESTSECURITYONLYL4TREATMENTHAVE1CASEWITILNOADVERSEANDDAYS啦ERREACTION，BLEEDINGOFTHETOAC唧LICATIONSTHESAFIETYCONTROL伊OUPMINIMUM，ANDBLEEDINGWASADVERSEREACTIONWAS583FOR583，AND667，ANDCOMPLICATIONSCONCIUSIONCOMBINATIONOFOFHEMATOMASGROUPPOSTOPERATIVEARERINVASIVEBRAINEDEMAANDMINIMALLYHEMOMLAGE，SUNOUNDINGNEUROLOGICALWITHTHEUSEMEEXTENSIONOFDAMAGEE伍CACY，SAFE秒BESTHI曲ESTANDDMGBETTERTHENOINCREASETOBLEEDREACTIONSTIME，THEPATIENTS，ANDAGAIN，ADVERSEA11DCOMPLICATIONSWORDSCEREBRALDEX锄ETHASONE；KEYNIMODIPINE；HEMORRHAGE；CEREBRALEDEMA5血后损伤的重要原因。脑出血后由于血肿增大后出现的占位效应，使得血肿周围的脑组织遭到脑血肿的直接压迫，致使血管床缩小。同时，脑血肿释放了大量的血管活性物质，导致血管痉挛，血肿周围血管被压迫I血液循环不畅，导致周围脑组织的缺氧缺血，血肿溶出物增多，其分解释放内皮素1ET1、5羟色胺5M和凝血酶等产物渗透入血肿周围脑组织，影响了脑组织的代谢和神经内分泌，使脑血管收缩，局部脑血流量下降，从而引发脑水肿。而脑出血发生后血肿周围组织继发脑水肿及“半暗带”的形成是导致脑出血高死亡率较为相关的影响因素，也是临床救治的关键，其发生和发展与血肿周围局部脑血流变化密切相关。当前，对于出血量在3060ML的脑出血临床多采用颅内血肿微创穿刺引流术进行治疗，一定程度上减少了机械性压迫和血肿量。但穿刺引流术并不能完全阻止毒性代谢产物造成的神经功能缺失，仍需要采用药物方法治疗。尼莫地平是脑细胞中选择性钙通道阻滞剂，能够发挥钙通道阻滞剂的作用，通过扩张脑血管预防血管痉挛、促进血肿吸收和减轻脑水肿的作用，是当前用于脑出血微创术后血肿治疗的有效药物。地塞米松是人工合成的糖皮质激素，能够降低毛细血管的通透性，改善局部大脑的血流量，同时能够减轻氧自由基对局部组织损伤的反应，直接抑制炎症介质和血管活性物质的生成，降低血脑屏障的通透性，从而减轻脑细胞水肿的程度。当前，关于单纯使用尼莫地平或地塞米松治疗脑出血微创术后血肿的效果有一些报道，且均显示出良好的疗效和安全性。但国内尚未见联合应用尼莫地平和地塞米松治疗脑出血微创术后血肿的效果和安全性的研究报道。为了探讨联合应用尼莫地平和地塞米松对脑出血微创术后血肿的改善程度是否优于单纯应用尼莫地平或地塞米松，本文比较了单纯应用尼莫地平、单纯应用地塞米松、联合应用尼莫地平和地塞米松以及常规治疗的对照组对脑出血微创术后血肿的治疗效果。研究论文材料与方法1一般资料11研究对象创血肿引流术的脑出血患者作为研究对象。12纳入与排除标准标准【1】，患者需要满足以下九个条件1常于情绪激动或体力活动时发病；2发作时常有反复头痛、呕吐和血压升高；3患者病情进展迅速，常出现偏瘫、意识障碍和其它神经系统局灶症状；4患者多伴有高血压病史；5腰穿脑脊液多含血其中20左右可不含血和压力增高；6CT应作为首选检查。患者出血部位位于基底节区及大脑各叶；7患者为首次出血；8手术在发病24小时内完成；9意识障碍程度浅昏迷以下、生命体征平稳。10符合脑出血穿刺引流术的适应征，出血量3060ML，患者及其家属知情同意，自愿行颅内血肿穿刺引流术。122排除标准排除以下情况的患者1脑外伤、脑梗塞、动脉畸形及血液系统疾病导致的出血及混合性卒中的患者；2脑出血破入脑室、有原发和继发蛛网膜下腔出血、脑干和小脑出血的患者；3有严重心肺基础疾病的患流术。13研究对象一般情况本研究48例脑出血患者中，男性27例，女性21例。患者年龄在3681岁之间，平均为54O士26岁。脑出血量在3060M1之间，平均出血量为358士144ML。每一患者均有不同程度的神经功能缺失症状。2研究分组将48例研究对象在知情同意的情况下，按照住院先后顺序分为四组，每组12例。分别采用血肿内注射地塞米松地塞米松组、静脉用尼莫地平尼莫地平组、血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫地平组联合用药组及采取常规治疗的对照组。地塞米松组患者是在接受常规治疗的基础上，增加血肿内注射地塞米松治疗；尼莫地平组的治疗是指J用尼莫地平治疗；联合用药组的同时接受血肿内注射地塞米松和患者只接受单纯的常规治疗。3手术方法根据CT片确定穿刺部位和深度。在距离血肿中心最近的颅骨外，避开头皮血管和外侧裂，采用YL1型一次性颅内血肿碎吸针，根据血肿深度选用不同长度穿刺针，常规消毒、局麻，将相应长度穿刺针固定于电钻上，把握进针方向，电钻驱动穿过头皮颅骨后，揭开卡箍拔出钻芯，插入钝头塑料针芯，缓慢推至血肿边缘，在针体侧管上连引流管，抽出塑料针芯，针体后端拧紧盖帽后，由侧引流管抽吸，边抽吸边旋转穿刺针方向，同时缓慢插入，直达血肿中心，首次应少量抽吸，控制在出血量的3050。用生理盐水反复冲洗至冲洗液基本澄清，留置引流管，无菌包扎。次日复查头颅CT，根据情况进行血肿冲洗，术后4日再次复查头颅CT，明确血肿情况。如期间病情变化，及时复查头颅CT，排除再次出血可能。穿刺引流7天后复查头颅CT复查结果显示无中线移位，血肿基本清除，且闭管24H后没有病情加重表现即可拔针。4术后治疗方法41常规治疗方法四组患者均采用控制血压、降低颅内压、维持水电解质和酸碱平衡、营养支持治疗、对症治疗和早期神经功能康复治疗等基础治疗方法进行常规治疗。点滴或硝酸甘油微量泵控制滴速。降压处理期间，需要定时监测血压；同时，禁止服用钙离子拮抗剂，以免造成研究结果不准确。2降低颅内压对患者应用250ML20的甘露醇或250M120的甘油果糖，以降低颅内压。3维持水电解质和酸碱平衡根据患者尿量计算每日补液的量，通常按尿量加500ML作为补液量。对于多汗、高热、腹泻或呕吐的患者适当增加补液量。静脉补液的速度应恒定，不可过快过多。研究论文4其它常规药物应用对于脑出血患者，入院后应用洛赛克质子泵阻滞剂或法莫替丁HZ受体拮抗剂以防止发生应激性溃疡；术后应用抗生素以防止发生感染。5营养支持治疗如患者意识清醒，术后12天可给予米汤等清淡的流质饮食，后逐渐予以低盐低脂半流饮食，如患者不能独立进食，尽早插胃管，予以鼻饲饮食，根据情况适当予以肠外营养，如复方氨基酸、葡萄糖、氯化钠、氯化钾以及水溶性维生素等。6对症治疗脑出血患者容易发生高热、肺部感染、泌尿系统感染以及腹泻或便秘等疾病。因此，对脑出血患者在基础治疗的同时，应加强对症治疗措施。对于体温超过38的患者，可采用冰敷、酒精擦浴或药物降温等措施。除应用抗生素外，可增加对患者扣背、翻身的频率，及时抽痰以预防肺部感染。定期排尿，用150M1002的呋喃西林冲洗膀眯，以防泌尿系感染。对于便秘的患者，给予开塞露治疗，注意患者饮食和饮水，防止发生腹泻。7早期神经功能康复治疗应用脑蛋白水解物、神经生长因子等脑细胞营养药物治疗，对患者行语言训练、针灸理疗、肢体功能锻炼等康复锻炼，以便早期恢复神经功能。42血肿内注射地塞米松治疗患者手术结束后，由所置引流管注入地塞米松10MG2D，随后每天行血肿冲洗后，均经引流管注入10MG，每次注药后夹闭引流管2H后再开放，连续7天，直至拔除引流管。43静脉用尼莫地平治疗应用尼莫地平江苏济川制药有限公司生产，以O51MGLL持续静脉泵入，连用2周后改为口服尼莫地平片，每次2040MG，每日3次。5观察指标手术治疗后第7、14、21天行头颅CT检查以测量血肿体积和周围水肿面积，评定神经功能缺损及死亡和再出血情况。1神经功能评定按照美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS标准进行脑出血患者神经功能的评分【23】。量表共有意识最大刺激，最佳反应、水平凝视功能、面瘫、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力等8个问题，每个问题的分值范围不完全相同，得分在O45分之间。头部CT扫描的层面厚度，萨314【51。血肿周围水肿大小，即水肿血肿，用于反应血肿周围的改变情况口若治疗后或随着治疗时间的延长，患者头颅血肿周围水肿血肿比值增大，则说明水肿减小的程度高于血肿减小的程度，即表明治疗方法对水肿的治疗效果较差【6】。3观察治疗后三个时间点患者有无全身或局部的不良反应，有无并发症如再出血、脑缺血等，有无死亡等，以判断药物治疗的安全性。6研究方法及内容61研究方法采用前瞻性队列研究的方法，将我院住院、经头颅CT确诊的、基底节区出血量在3060ML之间、行微创血肿引流术的48例脑出血患者按照就诊顺序随机分为地塞米松组、尼莫地平组、联合用药组和对照组四组。62研究内容1研究脑出血微创术后静脉用尼莫同对脑水肿及预后的影响2脑出血微创术后血肿内注射地塞米松对脑水肿及预后的影响3脑出血微创术后血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫同对脑水肿及预后的影响。7统计学方法采用SPSSL3O进行数据录入和统计分析。计量资料采用Z士S描述，分类资料采用率进行描述；检验水准为O05。四组间各时间点上血肿体积、周围水肿面积、神经功能缺损程度、神经功能评分的比较采用重复测量资料的方差分析进行，组间比较用LSDT检验；四组间死亡率和再出血发生率的比较用Z检验。研究论文结果1一般资料11总体情况本研究48例脑出血患者中，男性27例，女性21例。患者年龄在368L岁之间，平均为54O士26岁。所有患者均有不同的基础疾病史，其中4例有既往脑出血史，11例有既往糖尿病史，43例有既往高血压史，7例有既往脑梗死史，12例有既往冠心病史，6例有既往高血脂病史。48例脑出血患者中，长期大量饮酒者15例，占313。根据多田公式估计患者入院时的脑出血量在3060ML之间，平均出血12四组情况岁，平均出血量为3莫地平组12例，其中男6例，女6例，患者平均年龄为591士142岁，平组12例，其中男8例，女4例，患者平均年龄为549士109岁，平均出血中男7例，女5例，患者平均年龄为556士133岁，平均出血量为403士129ML，发病至手术的平均时间为79士61H。者的基本情况具有可比性。13临床表现48例均有肢体运动障碍，其中肌力O级11例，占229，III级其中完全性失语5例，占LO4；头痛、恶心和呕吐40例，占833；上消化道出血9例，占188；意识障碍3例，占625。研究论文2神经功能评价21各时间点上四组神经功能评分的比较地塞米松组、尼莫地平组、血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫地平的联合用药组以及常规对照组四组在治疗前和治疗后7天、14天和21天进行神经功能的比较。四组在治疗前和治疗后7天、14天和21天进行神经功能的比较，结果见表L和图1。可见，四组在治疗前的差异没有统计学意义，FO882，能评分均有差异。对四组治疗后各个时间点上的神经功能评分进行两两比较，其中1治疗后7天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，P0043005地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO026O05；尼莫地平组显著低于对照组，差异有统计学意义，1；治疗后14天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，尼莫地平组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO041O05；尼莫地平组显著低于对照组；差异有统计学意义，POOOL；联合用药组显松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO004O05；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；尼莫地平组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO042O05；尼莫地平组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；联合用药组显著低于对照组，差异有统计学意义，P0001。22四组各时间点神经功能评分的变化趋势分析对各个组在多个时间点上神经功能评分的变化情况进行分析，可见，各组在治疗前后的神经功能评分均存在下降的趋势，且下降趋势经检验是有统计学意义的，PO05。四组在治疗前和治疗后多个时间点的趋势分析图，见图2。可见，四组随着治疗时间的延长，患者的神经功能评分均有效降低，其中联合用药研究论文组下降最明显，其次为尼莫地平组和地塞米松组，对照组患者治疗后神经功能评分也有降低，但降低速度不明显。对各治疗组在多个治疗时间的神经功能评分进行两两比较。1地塞米松组患者在治疗前和治疗后三个时间点上神经功能评分的差异均有统2尼莫地平组在治疗前和治疗后三个时间点上神经功能评分的差异均有统计学意义PO05。3联合用药组患者在治疗前和治疗后三个时间点上神经功能评分的差异均有统计学意义PO05，除外治疗后14天能评分没有差异，PO074O05，其他时间点之间的差异均有统计学意义。可见，对照组在治疗后间隔7天的时间点上不能发现神经功能评分的差异有统计学意义，间隔14天则能发现神经功能评分的显著性差异。3血肿体积31各时间点上四组血肿体积的比较地塞米松组、尼莫地平组、血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫地平的联合用药组以及常规对照组四组在治疗前和治疗后7天、14天和21天进行血肿体积的比较。四组在治疗前和治疗后7天、14天和21天进行血肿体积的比较，结果见表2和图3。可见，四组在治疗前的差异没有统计学意义，四组在治疗后7天、治疗后14天和治疗后2L天的血肿体积均有差异。对四组治疗后各个时间点上的血肿体积进行两两比较，其中1治疗后7天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO014005；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，联合用药组显著低于对照组，差异有统计学意义，POOOL；尼莫地平组米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO002O05；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；尼莫地平组显著低于对照组，差异有统计学意义，POOOL；联合用药组显著低于对照组，研究论文差异有统计学意义，POOOL；尼莫地平组与联合用药组的差异没有统计学意义，PO059。3治疗后21天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO00L；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；尼莫地平组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，联合用药组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001。32四组各时间点血肿体积的变化趋势分析对各个组在多个时间点上血肿体积的变化情况进行分析，可见，各组在治疗前后的血肿体积均存在下降的趋势，且下降趋势经检验是有统计学意义的，PO001。对各个组在多个时间点上血肿体积的变化情况进行分析，趋势分析图见图4。可见，四组随着治疗时间的延长，患者的血肿体积均有效降低，其中联合用药组下降最明显，其次为尼莫地平组和地塞米松组，对照组患者治疗后血肿体积也不断下降，但下降速度不明显。对各治疗组在多个治疗时间的血肿体积进行两两比较。1地塞米松组患者在治疗前和治疗后三个时间点上血肿体积的差异均有统计学意义PO05。2尼莫地平组在治疗前和治疗后三个时间点上血肿体积的差异均有统计学意义PO05。3联合用药组患者在治疗前和治疗后三个时间点上血肿体积的差异均有统计学意义PO05。4对照组患者在治疗前和治疗后三个时间点上血肿体积的差异均有统计学意义PO05。4脑血肿周围水肿大小水肿血肿41各时间点上四组脑血肿周围水肿大小的比较地塞米松组、尼莫地平组、血肿内注射地塞米松联合静脉用尼莫地平的联合用药组以及常规对照组四组在治疗前和治疗后7天、14天和21天进行脑血肿周围水肿大小的比较，观察指标为水肿血肿的值。四组在治疗前和治疗后7天、14天和2L天进行水肿大小的比较，结果见表3和图5。可见，四组在治疗前的差异没有统计学意义，四组在治疗后7天、治疗后14天和治疗后2L天的水肿大小均有差异。对四组治疗后各个时间点上的水肿大小进行两两比较，其中1治疗后7天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，研究论文PO048O05；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001O05；尼莫地平组显著低于联合用药组，差异有统计学意义，合用药组显著低于对照组，差异有统计学意义，POOOL。2治疗后14天，地塞米松组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO011O05；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，P0003；尼莫地平组显著低于联合用药组，差异有统计学意义，PO007；尼莫地平组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO004；联合用药组显著低于对照组，合用药组，差异有统计学意义，PO002；地塞米松组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；尼莫地平组显著高于联合用药组，差异有统计学意义，PO002O05；尼莫地平组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001；联合用药组显著低于对照组，差异有统计学意义，PO001。42四组各时间点脑血肿周围水肿大小的变化趋势分析对各个组在多个时间点上血肿周围水肿大小的变化情况进行分析，可见，联合用药组在治疗前和治疗后多个时间点上血肿周围水肿大小的变化趋势没有统计学意义PO05；而地塞米松组、尼莫地平组和对照组在治疗前和治疗后多个时间点上血肿周围水肿大小的变化均存在下降的趋势，且下降趋势经检验是有统计学意义的，PO001。对各个组在多个时间点上水肿大小的变化情况进行分析，趋势分析图见图6。可见，四组随着治疗时间的延长，患者的水肿血肿的值均不断增大。其中对照组比值上升最明显，其次为尼莫地平组和地塞米松组，联合用药组患者治疗后水肿大小也有所增加，但增加速度很小。水肿血肿的值越大，则说明水肿减小的速度低于血肿减小的速度，均表明水肿程度越严重。因此，可以看出对照组治疗后脑水肿的程度显著高于其他三组。对各治疗组在多个治疗时间的水肿大小进行两两比较。1地塞米松组患者在治疗前和治疗后三个时间点上水肿大小的差异均有统计学意义再出血病例，治疗后14天有2例167再出血病例。即四组治疗后7天再出血发生率差异有统计学意义；对四组在治疗后14再出血发生率差异没有统计学意义；四组治疗后21天均没有再出血病例。52不良反应和并发症对四组治疗7天、14天、2L天的不良反应和并发症发生率进行比较，结果见表5、图8和图9。521不良反应发生率1地塞米松组共2例167发生不良反应，其中治疗后2天内有1例不良反应病例，表现为恶心、呕吐，治疗后7天有1例不良反应病例，表现为低血钾综合征。2尼莫地平组共2例167发生不良反应，其中治疗后7天内有1例不良反应病例，表现为头痛，治疗后14天有1例不良反应病例，表现为血压降低、面部潮红。3联合用药组共L例83发生不良反应，在治疗后14天发生，表现为恶心、头痛。4研究论文对照组共8例667发生不良反应，其中治疗后7天内有3例不良反应病例，表现为头痛、腹泻，治疗后14天有2例不良反应病例，表现为头痛、恶心、腹泻，治疗后21天有3例不良反应病例，表现为头痛、恶心、腹泻。四组治疗后总的不良反应发生率不同，对照组显著高于其他三组。对四组四组治疗后7天不良反应发生率差异没有统计学意义；对四组在治疗后14天不良反应发生率差异没有统计学意义；对四组在治疗后2L天进行不应发生率差异没有统计学意义。522并发症发生率1地塞米松组共L例83发生并发症，在治疗后7天发生，表现为治疗后的再次脑出血。2尼莫地平组没有发生并发症。3联合用药组没有发生并发症。4对照组共7例583发生并发症，其中治疗后7天内有5例并发症病例，表现为再出血。治疗后14天有3例并发症病例，表现为再出血和脑缺血。治疗后21天没有并发症发生。疗后总的并发症发生率不同，对照组显著高于其他三组。对四组在治疗后7天并发症发生率差异有统计学意义；对四组在治疗后14天进行并发症的差异有统计学意义，对照组显著高于其他三组。四组治疗后21天均没有并发症发生。附图口F_TRT“翻FT_TRM“T1D口FF”“。ITTRT斟固MFGROUPINGFOURSCOREBETWEENOFGROUPSNEUR0109ICALFIG1COHLPARISONBETWEENTRENDOFSCOREFOUR妒0UPSCHAILGENEUROLOGICALF培2一18研究论文TTEN卫甘竹口KF霄E翻FT口T”ATM7D14D口FT盯TREAT嘲T翻FT口TRET啪2LD矛邑L曷蓄I暑ROUPLN0OFTHEVOLUMEO仆EMATOMABETWEENFOURFIG3CORNP撕SONGROUPS，一辛暑C22；OTRENDOFTHEVOLUMEOFHEMATOMABE觚EENCHANGEFIG4FOUR笋OUPS口“O”T“_“TT|T_州LZ缸TFTN越_卅LD口FTR2LD圈“TF_TOFTHECEREBRALEDEMABETWEENFIG5COMPARISONFOUR铲OUPS研究论文GR口母IL蟮_DCLZ哪EHAG雠嫩_DIPICC七INATICMRAUTINEBEFOREFTERTREAT真NTREATMN7D“D殂DOFMEBETWEENFOURTRENDCEREBRALEDEMAFIG6CHANGEGROUPSFTERTREAT舯RN臼7D_曩14D口2LD孑墨量量。售；。CO皿BIN量TIONROUTI扯DEXJETHONIDIPILEOFTHEMEVOLURNEOFHEMATOMAFIG7COMPARISONOUPS一恤雠一D口留口2心H“孔D事O奢芝荟。O郭隔霪雾DEX蛳THAOR培NIDIPINECO曲IRMTI帆ROUTINCFOURADVERSEREACTIONARERTREATMENTBE铆EENGROUPFIG8研究论文_一一_FTERTREAT目T口74Z14D口2LDO2已_O蔓_霾O暑RARERTREATMENTFIG9CONLPLICATIONBE铆EENFOURGROUPS2LIBEFON7D14D21DGROUPINGTREATME研究论文TLABLE3IILFOURBEF0RETREATLLLENTAJLDARERGROUPST陀ANNENTATTIMEMULTIPLEHEMATOMAVOLUMEPOINTSDESCRIPTIONGROUPINGFO7D14D，21D一一。TREATMENTIABLE4111EFIOURA舭R仃EA恤EMOFTIMEANDGROUPSMULTIPLEPOINTSINCIDENCEOFBLEEDINGCOMPAIEDNGROUPING7D14D21DDEX锄ETLLASONE00OL8300ONIMODIPINEO00OOO0O0COMBMATLON000OOOO00KOUTME54172167000WIMTHEPO05COMPAREDROUTI眦GROUPT幻LE5THEFOURARERGROUPSTREATMENTOFTIMEADVERSEMULTIPLEPOINTSREACTIONANDIILCIDENCEOFCOMPLICATIONBLEEDINGCOMPAREDNADVE瑚EREACTIONC。MPIICATIONGROUPING7D14D2LD7D14D2LDDEX锄ETHASON。O0L831831830OOON姗ODIPME1831830O00宰0O00OCOMBLNATLONOO183O0O000掌O0K0UTLNE3252167325541673250167WITHTHEROUTINECOMPA陀DGROUP，P如0523J研究论文讨论1脑出血后脑水肿的危害脑出血是脑卒中的一个类型，治疗效果因脑出血死亡的患者占脑卒中死亡患者的1发性损伤和继发性损伤两种。其中，原发性大对脑组织的压迫引起的神经功能缺损、出血增多和颅内压增高等；继发性损伤是指脑出血后脑水肿对脑组织的损害，脑水肿可以再脑出血后即刻出现或在两周之后出现。脑出血后血肿周围脑水肿的发生是脑出血最为严重的继发性损伤。有专家指出【8】，颅内出血量50“时脑血肿不一定会引起颅内压的升高，但是脑血肿周围脑水肿则是颅内压增高的重要原因。高血压性脑出血后的脑水肿的发生及其严重程度和持续时间的长短是引起继发性脑损伤及其预后的重要因素咿J。2脑出血后脑水肿的机制H“脑出血后早期通常3H就能发生血肿周围的脑水肿，且水肿在72内逐渐加重。主要由于两方面的原因血肿增大后出现占位效应，血肿周围的脑组织遭到脑血肿的直接压迫，致使血管床缩小；脑血肿释放了大量的血管活性物质，导致血管痉挛。导致血肿周围血管被压迫，血液循环不畅，导致周围脑组织的缺氧缺血，血肿溶出物增多，其分解释放内皮素了脑组织的代谢和神经内分泌，使脑血管收缩，局部脑血流量下降，从而引发脑水肿。占位效应主要通过增高颅内压和产生的机械性压力而引起脑水肿。WAGNER等【10】研究指出，在猪脑出血模型制成3H后，在血凝块内注入组织ACTIV型纤溶酶原激活剂TISSUEPLASMINOGENA_TOR，TPA，1H后血块融化并将其吸除，能够将血肿体积减少72左右，且血肿周围脑组织压迫程度显著减轻，脑水肿的体积显著缩小。QURESHI等【LL】认为，脑出血后最初3H内神经功能恶化是引起血肿迅速增大和血肿周围水肿增大的重要原因。此外，凝血酶机制也是一个已经被证实的重要证据。凝血酶通过激活核录因子NF1促进许多细胞因子的表达。脑出血的早期，血块凝缩，血肿内有部分血清被挤出，同时受到静水压的作用，凝血反应被激活，凝研究论文血酶生成。在脑出血后第3天后，红细胞溶解，同时伴有血红蛋白诱导的神经损伤。凝血酶的炎症作用损害了血肿周围的组织细胞，引起血脑屏障的破裂，加之细胞毒性的作用，引起脑水肿【12，13】。此外，炎性细胞因子在血肿周围水肿形成过程中也起到非常重要的作用。研究表明【14，L51，脑血肿周围的水肿程度与凝血酶和血浆炎性细胞因子的含量呈正相关。炎性细胞因子引发水肿的机理主要【16】是炎性细胞因子能够直接作用于血管内皮细胞，影响了内皮细胞的通透性进而引发水肿；炎症反应还引起脑组织局部的血管痉挛，导致脑组织缺血缺氧，促进了脑水肿的形成炎性细胞导致脑血肿周围聚集有众多的核白细胞，炎症介质释放、诱导了粘附分子的合成与释放，从而加重了脑水肿；炎症细胞因子破坏了血脑屏障，致使其通透性增加，加重了水肿。脑出血后脑水肿与血肿相互影响，形成恶性循环，最终引起血管内血液成分降解、血管渗透压增高、出现再灌注损伤刘春风等发现【17】。因此，脑出血后及时的治疗非常关键。3脑出血后脑血肿的治疗原则微创血肿引流术是当前治疗脑出血公认的有效方法。许多研刭18】指出，微创血肿引流术的治疗效果显著优于开颅手术血肿清除和单纯内科保守治疗。早期引流血肿，能够缓解脑组织局部压力，防止颅内压的继续升高。但有研究【19】指出，即使血肿能够被全部清除，脑水肿也不可避免的发生，且与脑血肿的体积呈正比。这可能主要因为脑水肿是在脑出血后短时间内发生，不单纯是由于血肿的压迫引起的。因此，对脑出血的治疗，重点是控制颅内压和降低脑血肿程度，但血肿周围组织和远隔部位的血循环障碍和机能障碍也是不容忽视的【20】。因为血肿周围水肿对患者预后的影响很大，严重者可以危机患者的生命安全。以往临床治疗脑出血后脑水肿多用甘露醇等药物，但因其不能通过血脑屏障，只能通过高渗作用使正常脑组织脱水。但当局部血脑屏障破坏后，甘露醇也随血浆蛋白成分一起渗透至血管外脑组织间隙内，使得局部的渗透压增高，结果导致全身脱水、脑组织水肿加重【211。有研究【22】指出，脑出血后在血肿周围及远隔部位脑组织存在明显的血液循环障碍，脑组织血流量减小、血管痉挛、结构性缺血严重，这些变化加重了血肿清除的难度。此外，脑出血后血肿周围组织形成低灌注区，该直接抑制炎症介质和血管活性物质的生成和磷脂酶的作用，减轻氧自由基对局部脑组织的损伤；地塞米松还具有抗炎和抗细胞毒性，降低血脑屏障通透性的作用，从而直接减轻血肿周围组织的水肿【2。但应用地塞米松的应注意使用方法，否则会加重患者病情、严重者甚至引起死亡。有研究指出，急性期静脉应用地塞米松虽然能够减轻脑血肿周围水肿的程度，但是也加重了脑出血，导致患者出现再出血以及多种并发症，增加了患者死亡的危险性。正确的使用方法脑血肿内小剂量的注入地塞米松，形成局部高浓度和全身低浓度的情形，从而在有效减轻脑血肿周围水肿程度的同时，又不致加重脑出血或产生其他全身性的副作用【2引。42尼莫地平的作用机理有效成分尼莫地平1，4二氢吡啶衍生物，脂溶性很好，是脑细胞中选择性钙通道阻滞剂，能够发挥钙通道阻滞剂的作用，顺利的通过血脑屏障，通过扩张脑血管达到预防血管痉挛、促进血肿吸收和减轻脑水肿的作用。尼莫地平有显著的扩张脑血管的功能，尤其是直径在70100嵋之间的微血管，能够显著增加脑血流量，缓解因缺血引起的脑水肿。同时，尼莫地平能够强化乳酸的氧化降解作用，提高缺血区的脑血液供应，纠正酸中毒。研究论文此外，作为钙通道阻滞剂能够明显减少CA2内流，抑制自由基和氨基酸的产生以及凋亡基因的表达，对低灌注区脑组织的恢复有重要意义【291。5四组治疗效果的比较本研究将48例脑出血微创术后脑血肿患者随机分为四组，分别采用血肿内注射地塞米松地塞米松组、静脉用尼莫地平尼莫地平组、血肿内注射地塞米松静脉用尼莫地平联合用药组以及常规方法对照组进行治疗，并比较了四组治疗前、治疗后7天、