糖尿病口服药物治疗的合理选择

糖尿病口服药物治疗的合理选择协和医院内分泌科廖云飞WHO诊断标准正常空腹血糖FBG4461MMOL/L；标准75克OGTT2HBG4478MMOL/L。糖尿病FBG70MMOL/L随机血糖111MMOL/L标准75克OGTT2H血糖111MMOL/L对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准IFP空腹血糖过高FBG61而70IGT糖耐量异常OGTT中2HBG78而111糖尿病控制目标参数血糖FPG2HPGHBA1C44614480627070628010010080理想尚可差治疗糖尿病治疗的原则2型糖尿病治疗为一长期过程数十年长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式饮食、运动改进为最基本治疗合理选用口服降糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等糖尿病治疗的药物选择磺酰脲类格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈、那格列奈双胍类苯乙双胍、二甲双胍糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮肠促胰岛激素利拉鲁肽，艾塞那肽DPP4酶抑制剂西格列汀，啥格列汀，维格列汀等胰岛素各类口服降糖药的作用部位胰腺胰岛素分泌受损非磺酰脲类磺酰脲类肠促胰素和DPP4肠道A糖苷酶抑制剂肠促胰素和DPP4肌肉脂肪高血糖肝脏肝糖原二甲双胍噻唑烷二酮类肠促胰素和DPP4葡萄糖摄取二甲双胍噻唑烷二酮类口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者口服药的选择原则安全、有效降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低HBA1C避免严重低血糖个体化，合理选择适应人群磺酰脲类药物通用名与商品名格列齐特达美康格列吡嗪美吡达、迪沙片格列吡嗪控释片瑞易宁格列喹酮糖适平格列美脲亚莫利、万苏平磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K通道，使膜电位改变开启CA2通道，细胞内CA2升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲达峰时间半衰期34612格列齐特34612格列吡嗪1224格列吡嗪格列喹酮格列美脲控释片61224233239维持时间清除途径代谢物162450尿50粪便代谢物有降糖作用10206070尿20粪便81290尿10粪便90尿10粪便8125尿95粪便2460尿40粪便代谢物抑制代谢物抑制血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类降糖药剂量及用法日剂量格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列美脲175/15MG2530MG40240MG15120MG18MG日服次数12次12次12次23次1次磺酰脲类降糖药存在的问题体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用个体差异较大，临床中需注意磺脲类药物总结适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈那格列奈通用名与商品名瑞格列奈诺和龙、孚来迪那格列奈唐力、唐瑞瑞格列奈药代动力学25瑞格列奈浓度MG/L201510500100200300400起效时间030分钟达峰时间1小时半衰期1小时92经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出服药后时间分钟瑞格列奈剂量及用法推荐起始剂量单独或联用，餐前即刻服用05MGAC新患者或HBA1C810MGAC以往曾使用口服降糖药或HBA1C820MGAC最大剂量4MG/次,16MG/日瑞格列奈的不良反应主要的不良反应为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正瑞格列奈总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭双胍类药物二甲双胍苯乙双胍通用名与商品名二甲双胍甲福明、降糖片、格华止苯乙双胍降糖灵、苯乙福明二甲双胍减少胰岛素抵抗患者发生心血管疾病的机制预防体重增加减轻高胰岛素血症降低甘油三酯、LDL，增加HDL，降低餐后高血脂对血管内皮和/或血管平滑肌细胞可能有直接作用减轻组织的糖化/氧化（氨基胍）恢复纤溶功能改善凝血/血小板功能异常二甲双胍用药指征2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对多囊卵巢综合征有益二甲双胍禁忌症肌酐大于124UMOL/L90的病例会出现肾功能衰竭当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量1520G/DAY最大剂量25G/DAY双胍类药物不良反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素脂质异常、血凝异常、直接血管作用噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮通用名与商品名罗格列酮文迪雅、太罗、维戈洛等已下市）吡格列酮艾汀、万苏敏、卡司平等噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARPEROXISOMEPROLIFERATORACTIVATEDRECEPTOR,过氧化物酶增殖体激活受体促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT4转位噻唑烷二酮类用药指征与口服降糖药联合应用无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物单剂治疗TZD的常用剂量药物罗格列酮吡格列酮常用剂量48MG12次/天1545MG12次/天）ROSIGLITAZONEPACKAGEINSERTTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠潴留水肿可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖通用名与商品名阿卡波糖拜唐平、卡博平伏格列波糖倍欣、伏利波糖葡萄糖苷酶抑制剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人空腹血糖不高于9MMOL/DL餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物合用糖耐量异常的病人葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸肠促胰素和DPP4抑制剂通用名与商品名肠促胰岛激素利拉鲁肽诺和力艾塞那肽百泌达DPP4酶抑制剂西格列汀捷诺维啥格列汀安立泽维格列汀佳维乐阿格列汀NESINA（美国上市）利格列汀；欧唐宁（美国上市）二肽基肽酶4DPP4参与GLP1和GIP的灭活进餐肠道GLP1释放GLP1类似物活性GLP1736GIPGLP1T1/212分钟GIPT1/257分钟DPP4DPP4抑制剂DPPIVDIPEPTIDYLPEPTIDASEIVADAPTEDFROMDRUCKERDJEXPERTOPININVESTDRUGS200312187100AHRNBCURRDIABREP20033365372DEACONCFETAL,DIABETES19954411261131无活性GLP1936GIP肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用GLP1由回肠和结肠的L细胞释放1,2以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞GIP由十二指肠K细胞释放1,2以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1释放胰岛素1以葡萄糖依赖性的方式抑制细胞分泌胰高血糖素1不影响胃排空2对饱腹感或体重无显著的影响2抑制胃排空A,1,2减少食物摄入从而降低体重A,2GIP葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽GLP1胰高血糖素样肽1。A仅在药理学水平的GLP1时才出现该作用。1DRUCKERDJDIABETESCARE200326292929402MEIERJJETALBESTPRACTRESCLINENDOCRINOLMETAB200418587606已在中国上市的GLP1受体激动剂GLP1受体激动剂基于EXENDIN4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）人GLP1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高基于EXENDIN4的治疗基于天然人GLP1的治疗抗体增加的患者天然人GLP1686利拉鲁肽138艾塞那肽2艾塞那肽人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP1序列具有53同源性利拉鲁肽GLP1类似物与人GLP1序列具有97同源性利拉鲁肽抗体并不影响其疗效艾塞那肽有3的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用31LIRAGLUTIDESPC2DEFRONZOETALDIABETESCARE2005281092100；3艾塞那肽FDA说明书与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效1816利拉鲁肽18MGOD艾塞那肽10GBI拉鲁肽浓度NMOL/L141210864200246810121416182022246040200箭头显示注射时间艾塞那肽浓度PMOL/LTIMEOFDAY07000900TIMEOFDAY17001900一次给药后时间HROSENSTOCKETALDIABETES2009DPP4抑制剂捷诺维西格列汀24小时增强GLP1肌肉糖摄取脂肪葡萄糖依赖性胰岛素肠道释放肠促胰岛激素胰细胞岛细胞活性GLP1和GIP降血糖24小时DPP4酶胰高血糖素葡萄糖依赖性肝脏糖输出数分钟内GLP1和GIP失活ENDOCRINOLOGY200414526532659LANCET2002359824830CURRDIABREP20033365372DIABETESMETABRESREV200218430441CURRMEDCHEM20031024712483DIABETESCARE199619580586DIABETESCARE20032629292940CURRMEDRESOPIN2009251025072514DPP4抑制剂的分子结构和药理学性质化学类别通用名苯乙胺类1西格列汀2,3氰基吡咯烷类维格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7氨基哌啶类8阿格列汀9,10黄嘌呤利格列汀11,12分子结构FFFNH2ONNNNCF3NCNOHNHHOOHNH2OCNNNNNNONH2NNNNCOHOH3CNNONNH对DPP4的抑制活性IC50996103NM528104NM337090NM25H原形31H代谢物6915NM1NM半衰期124H23H124214H113131H53DPP4抑制剂全球适应证汇总适应证适当患者的初始治疗与二甲双胍联合初始治疗与噻唑烷二酮类联合初始治疗与二甲双胍联用与磺酰脲联用与噻唑烷二酮类联用与胰岛素联用与磺酰脲二甲双胍联用与噻唑烷二酮类二甲双胍联用与胰岛素二甲双胍联用捷诺维沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀DATAONMSDFILE安全性捷诺维维格列汀沙格列汀肾功能不全患者轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量中度肾功能不全剂量调整为50MG每日一次不推荐使用不推荐使用重度肾功能不全剂量调整为25MG每日一次不推荐使用不推荐使用肝功能不全患者轻度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量不推荐使用中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用不推荐使用利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结利拉鲁肽降糖效果更强西格列汀中等降糖效果体重减轻体重变化不大胃肠道副反应多为一过性耐受性好低血糖发生风险低低血糖发生风险低患者总体满意度更高患者总体满意度高口服降糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素谢谢案例分析一女、53岁多尿，多饮，多食2个月H163CM，W68KG，BMI257KG/M2FBG95MM，PPG134MM，HBA1C88饮食控制及运动，格华止05TID2月后复诊FBG75MM，PPG97MM2周后复诊FBG