【doc】解读重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中临床应用共识

解读重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中临床应用共识10462006年12月第45卷第12期CHINJLNTEMMED,DECEMBER2006,VOL45,NO12继续教育园地关注血栓,减少血管事件系列讲座解读重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中临床应用共识董强缺血性卒中占整个卒中的7080,选择有效的药物治疗仍是临床医师的困惑,重组组织型纤溶酶原激活剂RTPA是第一个也是惟一被证明可用于缺血性卒中急性期的制剂自1996年美国FDA正式批准RTPA应用于治疗超早期脑梗死以来,各个国家陆续允许RTPA常规应用于急性脑梗死的早期治疗,例如1999年加拿大,2000年德国以及欧洲其他国家,2004年印度与中国但是在正视其卓越临床疗效的同时,仍十分关注其可能的出血并发症不同的国家和地区RTPA使用的普及程度不同,常规使用RTPA的患者尚不足4,其中只有不到一半的患者能获得血流恢复和完全的功能康复因此,RTPA的应用仍存在着效益与风险的争论一,国内静脉RTPA溶栓治疗的现状虽然2004年国家食品药品监督管理局就正式批准RTPA应用于急性脑梗死,但是中国RTPA治疗脑梗死仍存在诸多问题回顾2001年迄今应用NPA治疗急性脑梗死的5年文献,累计报道8个临床试验,涉及312例病例研究不包括对照病例,但是各项研究的样本量小最少2L例,最大68例治疗病例所有治疗时间窗均6H没有确切时间,治疗剂量有别于国际RCT试验没有准确剂量,对疗效的评价不统一以及对出血并发症的评估方法不规范现象基于上述国内外RTPA的应用问题,尤其是国内在超早期起病3H应用RTPA治疗的困难,急救流程院前与院内的延误,医生对待溶栓治疗的不确定性,国内专家对1TPA静脉溶栓进行回顾所达成的临床应用共识有着重要的意义和临床指导价值二,RTPA静脉溶栓治疗缺血性卒中的循证医学证据循证医学证据表明,符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3H内静脉应用NPA溶栓治疗效果优于抗血小板和抗凝治疗等药物I级证据1995年NINDS试验将起病3H内的624例患者随机分为静脉RTPA溶栓和安慰剂对照组,结果3个月时溶栓组43患者获得良好预后,优于对照组27P0001,且该疗效持续达L2个月,36H内仅发生604的症状性脑出血与NINDS试验同期的ATLANTIS和ECASS试验,则进一步奠定了RTPA的治疗时间窗为3H内,治疗剂量为09MG/KG10静脉注射,90静脉滴注1H以及标准的神经功能和预后的评估方法美作者单位200040上海,复旦大学附属华山医院神经内科EMAILQIANG_DONGHOTMAILCOM国国立卫生研究院卒中量表NIHSS评分,日常生活能力指数BI,改良的RANKINMRS评分ATLANTIS,ECASS,NINDS研究的综合分析表明,RTPA越早使用获益越多,尤其是在发病90MIN内使用效果最佳,其良好预后的OR为2895CI184591180MINOR则为1695CI1122181270MINOR为1495CI1119271360MINOR仅为1295C10915RTPA静脉应用的时间窗可延迟到45H,超过病死率则会明显增加OR145,95CI102207综合分析发现,脑实质出血定义为高密度血肿体积超过梗死体积的30,且有明显的占位效应的频度,与年龄和RTPA的使用有关,但与开始治疗的时间和NIHSS判定卒中的严重程度无关治疗时间延迟导致RTPA治疗益处的减少似乎不能用脑实质出血比例增高增加47来解释荟萃分析显示,尽管早期和后期因为颅内出血导致死亡的比例有所增高,发病6H内给予溶栓治疗仍能降低3个月的死亡和残疾在发病36H内用药,静脉RTPA溶栓在710D内发生症状性包括致死性颅内出血的可能性显着高于安慰剂RTPA组153/1496安慰剂组46/1459OR313,95CI234419P00001然而在RTPA溶栓组与安慰剂组的死亡结局并无统计学意义RTPA组221/1496安慰剂组189/1459OR117,95C1095145P00443且应用RTPA可显着降低发生死亡和残疾结局的比例RTPA组729/1431安慰剂组789/1399OR080,95C1069093P00214三,影响RTPA静脉溶栓治疗效果的因素ATLANTIS,ECASS,NINDS研究的综合分析表明J,血糖每增加056MMOL/L则良好预后MRS评分为01分的OR减少098,不良预后MRS为56分的OR增加104因此,积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关在评估血压或控制血压措施的重要性方面,过于积极的降压将可能减少缺血半暗区的整体灌注,因此减少良好预后的机会临床实践中,RTPA的疗效受到卒中亚型,卒中严重程度等因素的影响在NINDS研究亚组分析中J,按小血管病变,大血管病变以及心源性栓塞分组,RTPA治疗的良好预后患者比例分别高于对照组20,18以及10,说明卒中亚型对疗效的影响,同时也显示心源性栓塞患者同样从溶栓治疗中获益按NIHSS1014,150分分组,RTPA治疗的良好预后患者比例分别高于对照组14和10,显示不同功能障碍程度均呈现治疗的有效趋势2006年12月第45卷第12期CHINJINTEMMEDDECEMBER2006,VOL45,NO12四,尚有待进一步认识的临床问题鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险,预后不佳,对于临床诊断明确,有影像学证据支持的患者,适当延长RTPA静脉溶栓时间窗12H可能使更多患者获益在涉及14个临床试验420例基底动脉闭塞76例静脉溶栓,344例动脉溶栓的系统分析中,死亡及依赖患者的比例分别为7876/59,76260/344动脉再通患者的比例分别为5340/76,65225/344生存患者的比例分别为5038/76,45154/344数据显示静脉溶栓的疗效未必不如动脉溶栓,但动脉溶栓可能有更好的血管再通大脑中动脉梗死后发病6H内动脉溶栓有效最近的荟萃分析显示动脉溶栓可使预后良好的可能性增加23倍,症状性脑出血提高了34倍,但总的病死率减少了40现无RCT研究比较动脉和静脉溶栓的效果,有些间接资料提示动脉溶栓重建率高,还不清楚由于动脉溶栓需要的时间较长是否会抵消其带来的益处现代影像学技术能更好地选择和评价溶栓患者,弥散加权磁共振成像DWI和灌注加权磁共振成像PWI加权影像不匹配有助于选择3H时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者DIAS试验显示去普氨酶治疗39H治疗窗的患者,选择DWI和PWI不匹配20的患者,125G/KG组血管再通达714安慰剂组192,P00012,良好预后比例6O安慰剂组仅222,P00009良好疗效与再通有密切相关性525再通组,246非再通组,P00028然而,此类新技术的价值尚需RCT试验的进一步证实,虽能提供额外的预后信息,但同时也将延迟治疗开始的时间虽然在NINDS研究亚组分析中也显示不同年龄患者均呈现治疗的有效趋势包括高龄患者新近有数据显示LO,7392例来自27国家349中心中高龄患者643例占95,颅内出血280岁组15,病死率3180岁组15,良好预后MRS评分02分仅3080岁组52瑞士学者ENGEHER在2006年欧洲卒中年会的系统性分析,高龄患者RTPA溶栓增加病死率396倍95CI244642,颅内出血OR为12595C1042242,但是良好预后则无差别因此,针对高龄患者应谨慎RTPA溶栓治疗临床实践中,提出溶栓治疗后24H内不应用抗血小板治疗和抗凝治疗,那么已经使用抗血小板治疗的患者是否溶栓禁忌有研究表明,常规溶栓治疗患者中约30已在应用阿司匹林,良好预后患者达534比既往RCT研究提高的34,安慰剂组提高10,颅内出血仅为15NIHSS加重4分以上RTPA治疗将卒中带入了一个新时代,同时带给我们一个挑战,尽管不同的技术在发展,作为临床医生应具有这一观念,即早期单纯静脉溶栓获得再灌注可能比其他方法更有效,更具循证医学证据尤其是中国人群的溶栓治疗,应参照临床应用共识,认识静脉RTPA治疗带给缺血性卒中的获益与风险,规范地选择患者,评估疗效与并发症,规范治疗剂量与方法,达到减少卒中的严重生活依赖和死亡的最终目的参考文献LGUBITZG,SANDERCOCKPACUTEISCHAEMICSTROKEBMJ,2O00,3206926962TISSUEPLASMINOGENACTIVATORFORACUTEISCHEMICSTROKETHENATIONALINSTITUTEOFNEUROLOGICALDISORDERSANDSTROKERTPASTROKESTUDYGROUPNENGLJMED1995333L58115873HACKEWDONNANG,FIESCHICETA1ASSOCIATIONOFOUTCOMEWITHEARLYSTROKETREATMENTPOOLEDANALYSISOFATLANTIS,ECASS,ANDNINDSRTPASTROKETRIALSCET20043637687744WARDLAWJM,DELZOPPOG,YAMAGUCHIT,ETA1THROMBOLYSISFORACUTEISCHAEMICSTROKECOCHRANESTROKEGROUPCOCHRANEDATABASEOFSYSTEMATIC,REVIEWS2006120060820HTTP/WWWCOCHRANEORG/REVIEWS/CN/L0O02L3HTM15GENERALIZEDEFFICACYOFTPAFORACUTESTROKESUBGROUPANALYSISOFTHENINDSTPASTROKETRIA1STROKE1997282LL921256LINDSBERGPJ,SOINNEL,ROINERO,ETA1OPTIONSFORRECANALIZATIONTHERAPYINBASILARARTERYOCCLUSIONSTROKE,20O5,362032047LINDSBERGPJ,MATTLEHPTHERAPYOFBASILARARTERYOCCLUSIONASYSTEMATICANALYSISCOMPARINGINTRAARTERIALANDINTRAVENOUSTHROMBOLYSISSTROKE2006379229288LISBOARC,JOVANOVICBD,ALBERTSMJANALYSISOFTHESAFETYANDEFFICACYOFINTRAARTERIALTHROMBOLYTICTHERAPYINISCHEMICSTROKESTROKE20O233286628719HACKEW,A1BER8G,A1RAWIYETA1THEDESMOTEPLASEINACUTEISCHEMICSTROKETRIALDIASAPHASEIIMRIBASED9HOURWINDOWACUTESTR