乔杰给研究生辅助生育北医三院生殖中心

不孕症与辅助生育技术INFERTILITYANDHUMANASSISTANTREPRODUCTIVETECHNIQUE北京大学第三医院妇产科乔杰QIAOJIE,DEPTOFOB/GYNTHIRDHOSPITALPEKINGUNIVERSITY精子穿过透明带受精开始卵原核与精原核的融合受精结束新生命开始胚泡的结构外围的扁平细胞滋养层一侧的内细胞团胚胎发育的始基内细胞团一侧的滋养细胞极端滋养层着床的必要条件透明带消失滋养层细胞增殖子宫内膜与受精卵同步发育月经期增殖期排卵期黄体期子宫内膜定义INFERTILITYSUBFERTILITY,STERILITY不孕症婚后正常性生活同居、未避孕21年原发不孕婚后从未受孕继发不孕曾经怀孕以后又不孕不孕症的发病率50年代2040岁妇女不孕症患病率约为1570年代未到80年代初美国1949岁的不孕率仍为15左右,澳大利亚不孕率为101219761985年上海计生所689,贫穷地区的不孕率高于东部经济发达省市80年代中末期WHO25个国家的33个研究中心发达国家58，发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达30不孕症的临床中3个显著变化首先是体外授精和其它辅助生育技术的引入媒体对于辅助生育技术的关注，使公众的认识结婚和生育的年龄后移，35岁以上不孕症年龄对生育力的影响对一个健康、稳定、不避孕的群体的研究显示不孕率为24，末次妊娠的平均年龄是409岁，随着年龄的增加生育力下降。34岁以后11不再生育，40岁以后33不再生育，45岁以后87不再生育。不孕症的病因的评估男方因素约占40女方因素约占40输卵管因素40排卵因素约占40不明原因约占10不常见因素10不明原因性不孕20不孕症的病因的评估WHO1992年8500不孕患者的统计男方因素约占8女方因素约占37输卵管堵塞11，盆腔粘连12，其它输卵管因素11，排卵因素约占25，高泌乳素占7，内膜异位15男女双方因素35不明原因性不孕515在研究过程中妊娠不孕症的病因的评估女方不孕因素排卵障碍1、卵巢性无排卵2、垂体性无排卵3、下丘脑性无排卵女方不孕因素输卵管功能异常1、PID1次，2次，3次不孕率12，23，542、术后粘连75盆腔手术术后粘连，防粘连治疗疗效不确定3、子宫内膜异位症4、结核性输卵管炎子宫因素发育异常、内膜结核粘膜下肌瘤、黄体功能不良。宫颈因素炎症、息肉、肌瘤。阴道因素先天畸形、炎症。不明原因、免疫性不孕女方不孕因素男方不孕因素生精障碍先天发育异常、全身原因、局部原因（腮腺炎、结核及精索静脉曲张）输精障碍输精管堵塞免疫因素自身产生抗精子抗体女方特殊检查卵巢功能检查BBT，宫颈粘液检查，血清激素测定，超声监测卵泡发育，子宫内膜活检或诊刮输卵管通畅试验子宫输卵管碘油造影HYSTEROSALPINGOGRAPHY（HSG）B超下通液，腹腔镜性交后试验（PCT）排卵及内分泌功能测定子宫内膜病理检查1诊断排卵2估计黄体期孕酮水平3子宫内膜对孕酮的反应4子宫内膜蛋白测定子宫内膜容受性的标志物3INTEGRIN子宫内膜容受性与胚胎着床自然周期胚胎种植率30，30种植期囊胚形态不正常，30胚胎与子宫内膜对话缺陷。子宫内膜容受性与胚胎着床胚胎与子宫内膜对话与相互识别种植窗2024天类固醇激素，细胞因子，生长因子，黏附因子，侵入性蛋白酶等子宫内膜容受性的评估NOYER评分B超厚度/形态6MM三线征AC彩色多普勒PI高提示子宫内膜容受性差外源E2有益免疫组化指标整合素3，4，1排卵及内分泌功能测定血激素测定放免测定血PRL,LH，FSH,E2，P，T（睾酮）、A（雄烯二酮）克罗米酚刺激试验CLOMIPHENECHALLENGETESTFSH20MIU/ML,提示卵巢功能低下黄体期P3NG/ML提示有排卵P10NG/ML时周期妊娠率高于10NG/MLDAY3FSH精液检查输卵管通畅性检查HSG不孕症二线检查腹腔镜宫腔镜PCT内膜活检不孕症病因治疗女方一般治疗对因治疗，心理治疗排卵障碍药物诱导B超监测输卵管因素输卵管药物注射、输卵管成型术管径20MM预后不好宫颈粘液因素雌激素，宫腔内人工授精（IUI）N改变生活方式N药物促排卵CC,GN,LETROZOLEN二甲双胍N外科手术NIVFET,IVMPCOS促排卵治疗有生育要求有生育要求PCOS治疗原则治疗原则CC50150MG一线治疗一线治疗高雄达英达英35胰岛素抵抗二甲双胍二甲双胍行为疗法胰岛素抵抗及高雄二甲双胍达英35来曲唑CC抵抗CC抵抗CCHMGLAP打孔小卵泡穿刺IVFETIVMETHMG改变生活方式处理减减轻轻体重体重是肥胖的PCOS女性中尤其是BMI27改善胰岛素敏感性的金标准体重减轻经过6个月减轻最初体重的510循环雄激素和胰岛素在50以上的无排卵性PCOS女性中自发恢复月经、排卵GUZICKETAL,1994OKAJIMAETAL,1994CLARKETAL,1995HOMBURG,2003改善ART结局减少产科并发症及防止和推迟晚期后遗症的出现难以开始和保持。较瘦的PCOS患者不能从生活方式的改变获益。促排卵治疗柠檬酸克罗米酚治治疗结疗结果果MESSINIS,2002196819835878例排卵率7085妊娠率3443累积活产率约307085的妊娠在前三个CC周期内5070的妊娠在起始剂量或剂量增加时50100MG先经过36个排卵周期治疗，然后继续进行下一步更复杂的干预OCH2CH2NC2H52CLOCH2CH2NC2H52CL何为CC抵抗N23周期最大剂量无排卵何为最大剂量N150MG何为CC无效N最大剂量36周期有排卵未妊娠垂体LH卵巢IGF1雄烯二酮睾酮达英达英35肾上腺脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮子宫内膜雄激素靶器官（皮肤）EE/CPA肝脏IGF1结合蛋白SHBGEE/CPACPACPAEE/CPACPA达英35的多环节作用达英35的多环节抗高雄作用N抑制促性腺激素过多分泌N抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌N增加SHBG的浓度，降低雄激素活性N抑制IGF1的作用N靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性YEBILVETALTHECLINICALANDENDOCRINOLOGYEFFECTOFTHEAPPLICATIONOFCPAPLUSCCONPCOS2003120124达英达英35与与PCOS平衡平衡内分泌内分泌性激素指标的改善性激素指标的改善表1PCOS患者服药前、后血清生殖激素的变化XS中华妇产科杂志1999，34530达英达英35与与PCOS平衡内分泌平衡内分泌性激素指标的改善性激素指标的改善表1PCOS患者服药前、后血清生殖激素的变化XS中华妇产科杂志1999，34530促性腺激素促性腺激素HMG比UFSH在卵巢反应、PR、OHSS发生率和流产率方面相似RHFSH比UFSH安全性方面RHFSH更好。较低的免疫原性及更好的D/T预测性一致的生物效价小剂量递增方案较大剂量递减方案更好。GNRH激动剂长方案可改善PR和降低流产率。然而，GNRH激动剂不能解决多卵泡发育的问题。GNRH拮抗剂的应用，尤其是在刺激的早期和晚期与GNRHALP的疗效相同并可能更有利。KIMETAL,HUMREPROD200419I104手术治疗手术治疗较应用GN相比4无需监测4无OHSS风险4多胎妊娠率低4费用低4耗时较长4指征不孕时间小于3年术前LH10IU/LLOD手术技术要求NIMRAN1997年制定手术规范L40W电凝L每个卵巢打孔1015个L每个孔接触2秒钟NAMER排卵和妊娠率最高的最低打孔数和热能L有效的最低打孔数目为每个卵巢打孔36个，不主张每个卵巢打孔7个L最低功率450900JLOD技术共识N单极电凝N30W电凝N每侧卵巢打孔7个N每个孔接触4秒N孔深24MMN电凝避开卵巢门（避免卵巢早衰）经阴道小卵泡穿刺术N手术操作简单、无需住院N安全N经济N对卵巢损伤小N无不良反应N纠正PCOS异常内分泌改变腹腔镜卵巢打孔术LOD作者结果GJONNAESSETAL1984单极烧灼N62排卵率92PR69DABIRASHRAFIETAL1991电凝术N25附着206PR333FELEMBANETAL2000电凝术N112附着267排卵率73PR72FARQUHARETAL2001六个RCT的COCHRANE数据库分析LOD后612个月及促性腺激素治疗36个周期后的累积继续PR相似LOD的主要益处单卵泡排卵主要内分泌改变LH浓度LOD最有利于LH浓度高的较瘦的PCOS女性。如果在23个月内排卵，可以考虑进行OI。ELECTROCAUTERYEVSFSHEFSHOVULATIONRATE7168MISCARRIAGERATE2140LIVEBIRTHRATE3821DRILLINGVSGNTROPINSCOCHRANE腹腔镜打孔治疗无排卵4612月或36个周期后累积妊娠率4激光VS打孔ND4单侧VS双侧ND4影响卵巢ND4流产33VS20NS4多胎妊娠率0VS10FARQUAHARETALCOCHRANELIBRARY,ISSUE42003治疗的经济负担评估4年龄2039岁,不孕一年，美国患者，多囊卵巢，克罗米酚抵抗4LAP6月后随访N29或3个月的重组FSH周期治疗4费用LAP13000,10500/活胎重组FSH1900015000/活胎FARQUHARETALHUMREPROD20041911105腹腔镜打孔成功率的预测4效果较差BMI35类固醇来源睾酮45NMOL/LFAI14不孕时间3年4效果较好LH10IU/L不孕时间3年AMERETALHUMREPROD2004191719体外授精与胚胎移植INVITROFERTILIZATIONANDEMBRYOTRANSFERIVFET辅助生育治疗IVFET，俗称试管婴儿将卵子与处理过的精子受精后，培养，当受精卵分裂成28个分裂球或囊胚时,将胚胎移入母体子宫内,着床,发育成胎儿的过程人类种族的延续母体内受孕、怀胎、分娩1978年7月25日在英国LOUISBROWN诞生震动全世界的第一例试管婴儿此工作由英国学者DATRICKSTEPTOE和EDWARDS完成曾经07/78LOUISEBROWN诞生诞生首次胚胎移植的婴儿诞生首次胚胎移植的婴儿诞生STEPTOEPC/EDWARDSRGLANCET21978366它标志着体外受精技术的成功打破了人们对生育的传统观念她不是在母体内受精，而是在实验室的试管中受精对不育症所寄托的希望由60年代、70年代的显微输卵管成型术，转移到体外受精与胚胎移植术1984年北医三院张丽珠教授正式提出在中国开展试管婴儿工作得到卫生部的认可和资助1988年3月10日大陆首例试管婴儿在北医三院诞生目前国内已有200多家IVF中心通过卫生部审批的有约100家历史回顾1988年大陆第一例试管婴儿诞生在北医三院L第一例赠卵试管婴儿诞生在1992年6月L第一例解冻试管婴儿诞生在1995年7月6日L第一例ICSI试管婴儿诞生在1999年7月9日L第一例TESA试管婴儿诞生在2000年12月15日L第一例PGD试管婴儿诞生在2001年12月7日L第一例“三冻”试管婴儿诞生在2006年2月6日时间新鲜解冻1987321988451989116199076199110919921181993148199415711995266111996229919972304199822315199928728200039774200162414020029603842003868459200417691155200523521874200630001510200734962275北医三院生殖医学中心体外受精胚胎移植IVFET工作量统计表体外受精胚胎移植的适应症输卵管梗阻子宫内膜异位排卵障碍原因不明男方因素新进展在常规体外受精/胚胎移植（IVF/ET）基础上发展了植入前胚胎遗传学诊断（PGD）单精子卵浆内注射助孕（ICSI）睾丸、附睾采集精子卵浆内注射助孕（TESA，PESA）冷冻胚胎移植囊胚培养辅助孵化不成熟卵体外培养成熟胚胎干细胞培养组织器官工程研究常规体外受精胚胎移植的步骤卵泡刺激取卵体外授精胚胎培养胚胎移植体内培养生产常规体外受精胚胎移植的步骤卵泡刺激CC、FSH、HMGGNRHAGONIST,ANTAGONISTOCP用药策略AGONISTNOAGONISTANTAGONIST降调目的抑制早熟的内源性LH峰早熟LH峰的危害卵子质量下降，受精率妊娠率两种常用促排卵方案GNRH拮抗剂方案拮抗剂方案GNRH激动剂方案激动剂方案150IUPERDAYINDIVIDUALIZEDDOSINGOFFSH/HMG250MGPERDAYANTAGONISTINDIVIDUALIZEDDOSINGOFFSH/HMGGNRHA10MGPERDAYUPTO21DAYS05MGPERDAYOFGNRHA150IUPERDAYDAY6OFFSH/HMGDAYOFHCGDAY1OFFSH/HMGDAY6OFFSH/HMGDAYOFHCG78DAYSAFTERESTIMATEDOVULATIONDOWNREGULATIONDAY2OR3OFMENSESDAY1FSH/HMGOCP阴道B超引导下卵泡穿刺N高频阴道探头（MHZ）N带有穿刺引导支架N抽吸卵泡负压100120MMHGDAY0受精后1618H观察原核D1观察卵裂与胚胎发育情况D3D2胚胎移植EMBRYOTRANSFER,ETN时间受精后的D1D5N移植胚胎数目23个N方法将胚胎吸入移植管中，移植总体积在2030L以内，移植胚胎动作要轻柔准确，经宫颈口将胚胎送至宫底部。可在B超监测下进行男方不孕的治疗丈夫精液人工授精（AIH）供精者精液人工授精（AID）新进展显微操作技术（ICSI）卵细胞浆内单精子注入单精子卵胞浆内注射INTRACYTOPLASMICSPERMINJECTIONICSI严重少、弱、畸精症不明原因IVFET受精失败或受精率低于20精子无顶体或顶体功能异常IVM治疗周期PGD治疗周期（需PCR方法诊断者）附睾精子、睾丸精子适应症ICSI的安全性仍然受关注ICSI的性染色体