罗布麻提取物对2型糖尿病肾病大鼠肾损伤的保护作用的研究（可编辑）

罗布麻提取物对2型糖尿病肾病大鼠肾损伤的保护作用的研究北京化工大学硕士学位论文罗布麻提取物对2型糖尿病肾病大鼠肾损伤的保护作用研究姓名温航远申请学位级别硕士专业制药工程指导教师陈劲春20100608摘要罗布麻提取物对2型糖尿病肾病大鼠肾损伤的保护作用研究摘要糖尿病已经成为人类的第三大疾病死亡原因，中国目前患者达到9200万，居世界第一位，并且随着肥胖和坐卧式生活习惯的流行，糖尿病的发病率将不断上升。其中2型糖尿病肾病是糖尿病的重要并发症之一，成为患者重要的死亡原因之一，然而目前尚未有效治2型糖尿病肾病疗药物。本文研究以一种合理的2型糖尿病肾病大鼠模型建立方法开始。其中通过两种同的2型糖尿病肾病的造模方法，模型建立8周时间，比较大鼠血糖水平、胰岛素抵抗状态和肾功能指标。实验结果表明，高糖高脂饲料喂养4周后腹腔注射小剂量链脲佐菌素观察8周其血糖达到2795MM0111显著超过正常组的568MMOLL，并且尿微量白蛋白水平达到12973FTG1。1显著超过正常组的24OLLAGL一，证明此种方法可以建立稳定的2型糖尿病肾病大鼠模型，并且操作简单、人为影响较少。另外，通过利用罗布麻提取物对2型糖尿病大鼠模型进行干预后，大鼠模型的高血糖水平并没有明显差异，但是治疗组肾功能损伤呈剂量依赖型恢复。实验结果显示尿微量白蛋白降低762，表明罗布麻提取物起到显著的保护肾功能作用。然后对血清中的糖基化水平、氧化应激水平、肿瘤坏死因子A、生长转化因子13细胞因子进行研究，实验结果显示糖基化水平、肿痛坏死因子北京化工大学硕士学位论文一0【、生长转化因子P分别降低482、631和512，并且氧化应激水平明显降低。提示罗布麻提取物通过降低糖基化和氧化应激保护肾功能损伤。关键词2型糖尿病肾病大鼠模型，罗布麻提取物，非酶糖基化，氧化应激ABSTRACTRENALTHERAPEUTICEFFECTOFAPOCYNUMTHEVENETUMEXTRACTINTYPE2DL蛆ETICRATSINDUCESDIABETESISTHETHIRDINTHEDISEASESWHICHDIEDNOWADAYSINTHETHEREAREDIABETESINISTHENO1DIABETES9,200，000CHINA，CHINAHABITSBECOMESWORLDWHAT、SANDANDSTYLEMORE，FATSITTINGLYINGCONTINUETORISEMOREANDMOREINCIDENCEOFDIABETESWILLPOPULAR,THE2DIABETICISONEOFTHEMOSTCOMPLICATIONS，WHEREAS，TYPENEPHROPATHYTHEREISN、TEFFECTIVEDRUGSMODELOF2DIABETICINTHISAREASONABLEPAPER,ESTABLISHTYPEDIFFERENT2DIABETICMETHODSRATS，WHICHARETWONEPHROPATHYTYPE8WEEKSTOTHEINTHEMETHOD，MODELCOMPARENEPHROPATHYMODELINGRESISTANCEANDRENALFUNCTIONTHERESULTSBLOODLEVELS，INSULINGLUCOSEINTHEOFSHOWEDTHATTHEBLOODANDMICROALBUMINURIAGLUCOSEGROUPFATFOR4WEEKSAFTERTHEANDDIETINTRAPERITONEALHIGHHIGHGLUCOSEISMMOL1AND1OFLOWDOSE2795STREPTOZOTOCIN2973TG。1一INJECTION2DIABETICRATTHATTHISMETHODCANESTABLISHASTABLETYPENEPHROPATHYHUMANMODEL，ANDIMPACTSIMPLE，LESSINTHEUSEOFEXTRACTONRATMODELOFADDITION，THROUGHAPOCYNUM2AFTERTHEMODELOFBLOODDIABETESINTERVENTION，RATSHIGHSUGARTYPE北京化工大学硕士学位论文LEVELSANDNOTHETREATMENTOFRENALSIGNIFICANTDIFFERENCE，BUTINARESULTSSHOWED762RECOVERYTHEDYSFUNCTIONDOSEDEPENDENTREDUCTIONOFTHATEXTRACTSAURINARYAPOCYNUMPLAYALBUMIN，INDICATINGOFRENALFUNCTIONSIGNIFICANTPROTECTIONSERUMLEVELSOFNECROSISTHENSTRESS，TUMORGLYCOSYLATION，OXIDATIVERESEARCHEDGROWTHFACTOR13CYTOKINEFACTORA，TRANSFORMINGRESULTSSHOWEDTHATNECROSISFACTOREXPERIMENTALGLYCOSYLATION，TUMORDECREASEDFACTOR13BY482，631AND512，TRANSFORMINGGROWTHLOWERLEVELSOXIDATIVEEXTRACTANDOFSTRESSTIPSSIGNIFICANTLYAPOCYNUMSTRESSOFRENALFUNCTIONANDOXIDATIVEBYREDUCINGGLYCATIONPROTECTIONIMPAIRMENT2DIABETESRATSKEYWORDSTYPENEPHROPATHYMODEL，APOCYNUMENDSTRESSVENETUMEXTRACT，ADVANCEDGLUCATIONPRODUCTS，OXIDATIVE主要英文缩略语主要英文缩略语DM糖尿病TLDML型糖尿病T2DM2型糖尿病1R2DN2型糖尿病肾病IR胰岛素抵抗ISI胰岛素敏感指数AVE罗布麻提取物STZ链脲佐菌素SCR血肌酐CCR肌酐清除率UN尿素氮NAGN乙酰D氨基葡萄糖苷酶ELLSA酶联免疫吸附MALB微量白蛋白FBG空腹血糖TG甘油三酯TC总胆固醇LDLC低密度脂蛋白HDLC高密度脂蛋白INS胰岛素SOD超氰化物歧化酶MDA丙二醛CCB考马斯亮蓝AGES糖基化终产物TNF俚肿瘤坏死因子吨转化生长因子一PTGFPKI肾指数AGES糖基化终末期产物ESRD终末期肾病NB中性树胶北京化工大学硕士研究生学位论文MHT盐酸二甲双胍UV尿量北京化工大学位论文原创性声明本人郑重声明所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明弓用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。日期M作者签名幽连关于论文使用授权的说明学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文的规定，即研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。保密论文注释本学位论文属于保密范围，在一年解密后适用本授权书。非保密论文注释本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。作者签名导师签名第一章绪论第一章绪论11糖尿病概念及流行病调查我国最早的医书黄帝内经素问及灵枢中就记载了“消渴症”这一病名。汉代名医张仲景金匮要略之消渴篇对“三多”症状亦有记载。唐朝初年，我国著名医家甄立言首先指出，消渴症患者的小便是甜的。张隐阉消渴论提出的“以燥止渴”的治疗方法为后人滋阴润燥提出了理论依据。糖尿病DM是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗IR等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。随着生活水平的提高、老龄化问题的严重，DM的发病率逐年提高，据国际糖尿病联盟IDF最新统计表明，目前全球DM患者约17L亿，至02030年将增长N366亿，增长一倍，DM成为继心血管、肿瘤之后的第三位威胁人类健康的疾病【11。2010年在新英格兰医学杂志上，杨文英等国内权威专家联合发表数据表明，中国DM患者达至U9200万居世界第一，震惊世人【2】12常见的各种糖尿病并发症DM患者最人的危害在于各种急慢性并发症，而DM并发症常常累及多个器官，包括大血管病变的脑血管意外事件、冠心病和周围管病变以及微血管病变的视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病变，不仅给患者带来极大的身心伤害，而且会造成极大的社会损失。121糖尿病足病南于糖尿病患者的血管硬化、斑块己形成，支端神经损伤，血管容易闭塞，而“足”离心脏最远，闭塞现象最严重，从而引发水肿、发黑、腐烂、坏死，形成坏疽。目前，各大医院对糖尿病足患者一般采取截肢、搭桥或干细胞移植手术，由于“糖尿病足”患者大多数年岁已高，术手刨伤而大，伤口很雉愈合，很容易感染和复发，而且患者截肢后，两年内死亡率为5L，内对侧肢体截肢率大于501北京化工人学硕士学位论文因此，“糖足”病的传统治疗风险非常高，许多患者得了此病后，很容易丧失生活的信心。足病又分湿性坏疽、干性坏疽和混合性坏疽。1湿性坏疽是糖尿足病中较为常见的足部坏死现象。由于糖尿病患者的血管硬化、斑块已形成，支端神经损伤，血管容易闭塞，同时微循环受到破坏，坏死组织的代谢物无法排出，长久堆积后，形成病变组织严重腐败菌感染，形成局部组织肿胀，有些足部发展成呈暗绿色或污黑色。由于腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，糖尿病足患者身上很容易发出恶臭味。2干性坏疽是凝固性坏死加上坏死组织的水分蒸发变干的结果，大多见于四肢末端，例如动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾患时。此时动脉受阻而静脉仍通畅，故坏死组织的水分少，再加上在空气中蒸发，故病变部位于固皱缩，呈黑褐色，与周围健康组织之间有明显的分界线。同时，由于坏死组织比较干燥，故既可防止细菌的入侵，也可阻抑坏死组织的自溶分解。因而干性坏疽的腐败菌感染一般较轻。3混合性坏疽也是一部分特殊的人群，这些病人同时会出现流脓感染和干性坏疽，这些坏疽病人在治疗时更须要细心和周到，本来坏疽患者心理都很脆弱，需要更大的关怀和给予信心，但是这种种混合性坏疽病人他们甚至会因为病理的不断变化而认为是坏疽的加重或复发。混合性坏疽病人常见于糖尿病2型患者。混合坏疽患者一般病情较重，溃烂部位较多，面积较大，常涉及大部及全部手足。感染重时可有全身不适，体温及白细胞增高，毒血症及败血症发生。肢端干性坏疽时常并有其他部位血管栓塞，如脑血栓、冠心病等。糖尿病足病的治疗对于糖尿病湿性坏疽现象，应即早的进行治疗。从目前来看。由贾春宝博士研究的“真菌疗法”是目前较为先进的治疗方法，由于临床治愈率高而受到糖尿病行业的推崇，通过“真菌疗法”，4I但可以免除患者被截肢的痛苦，而且治疗费用较低，负作用小，患者的牛活质量明显提高。1对于糖尿病足湿性坏疽的患者来说，创面处理是比较费事的，湿性坏疽患者易感染，出脓，臭味十足，给护理增加了不少难度。但是对于糖尿病足来说，创面的处理是至关重要的。目前，由哈尔滨贾春宝糖尿病足研究院发明的“真菌疗法”在临床处理糖尿病湿性坏疽中具有明显优势，“真菌疗法”采用外敷的方法，能过专业的技术，可以将足病患者的创面清理彻底，而且消炎效果十分明显，通过贾春宝糖尿病足研究院在龙博门诊部的长期观察，使用“真菌疗法”可让轻度糖尿病足湿性坏疽在五周内重新愈合，对于严重坏疽者，通过内服和外敷结合，最快。町以三个月内愈合。2第一章绪论2对于干性坏疽第。、用胰岛素控制血糖稳定。第二、根据伤口状况进行创面切开引流、清创、消炎、止疼。第三、服用中药调理脏腑、恢复体质、止血生肌、提高机体免疫力、加快伤口愈合中药调理是重中之重。中药对治疗糖尿病足有以下几个方面的作用L、降低高血凝2、改善微循环3、止血生肌4、提高机体免疫力、加快伤口愈合5、增强体质第四、加强足部护理控制好饮食，及时纠正低蛋白血症和水电解质平衡的失调。3对于混合性坏疽，“真菌疗法”在外部创伤处理方面显示出更大的优势，在哈尔滨贾春宝糖尿病足研究院的临床观察中，使用“真菌疗法”可以快速控制外部感染，它比许多抗生素更管用，更持久，可以让治疗赢得时间。传统抗生素治疗一般剂量越用越大，而且对患者的心脏、肝脏和肾功能的副作用很大，而“真菌疗法”者避免了这些副作用。目前，“真菌疗法”已在沈阳、北京、唐山等医院开始进行临床使用，使用都均由哈尔滨贾春宝糖尿病足研究院的专家进行会诊。122糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，是糖尿病全身性微血管病变农现之一，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，竭，是糖尿病患者的主要死F原因之一。糖尿病肾病症状早期多无症状，血压可正常或偏高。用放射免疫法测定尿微量白蛋白排出量200微克分钟，此期叫做隐匿性肾病，或早期肾病。如能积极控制高血压及高血糖，病变可望好转。如控制刁I良，随病变的进展可发展为临床糖尿病肾病，此时可有如下临床表现1蛋白尿开始由于肾小球滤过压增高和滤过膜上电荷改变，尿中仅有微量白蛋白出现，为选择性蚩白尿，没有球蛋白增加，这种状态可持续多年。随着肾小球基底膜滤孑L的增大，大分子物质可以通过而出现非选择性临床蛋白尿，随病变的进一步发展，尿蛋白逐渐变为持续性重度蛋白尿，如果尿蛋白超过3克日，是预后1I良的征象。糖尿病性肾病患者蛋白尿的严晕程度多呈进行性发展，直至出现肾病综合征。皇北京化工大学硕士学位论文2浮肿早期糖尿病肾病患者一般没有浮肿，少数病人在血浆蛋白降低前，可有轻度浮肿，当24小时尿蛋白超过3克时，浮肿就会出现。明显的全身浮肿。仅见于糖尿病性肾病迅速发展者。3高血压高血压在糖尿病性肾病患者中常见。严重的肾病多合并高血压，而高血压能加速糖尿病肾病的进展和恶化。故有效的控制高血压是十分重要的。4肾功能不全糖尿病性肾病一旦开始，其过程是进行性的，氮质血症、尿毒症是其最终结局。5贫血有明显氮质血症的糖尿病病人，可有轻度至中度的贫血，用铁剂治疗无效。贫血为红细胞生成障碍所致，可能与长期限制蛋白饮食，氮质血症有关。6其它症状视网膜病变并非肾病表现，但却常常与糖尿病肾病同时存在。甚至有人认为，无糖尿病视网膜病变，不可能存在糖尿病性肾病。糖尿病肾病治疗一内科治疗L、糖尿病的治疗1饮食治疗目前主张在糖尿病肾病的早期即应限制蛋白质的摄入089KGD。对已有水肿和肾功能不全的病人，在饮食上除限制钠的摄入外，对蛋白质摄入宜采取少而精的原则O69KGD，必要时可适量输氨基酸和血浆。在胰岛素保证下可适当增加碳水化合物的摄入以保证足够的热量。脂肪宜选用植物油。2药物治疗口服降糖药L、磺脲类药物SUS作用机理促进胰岛素分泌适用范围无急性并发症的2型糖尿病T2DM代表药物一代甲苯磺丁脲等，二代格列齐特、格列吡嗪非磺脲类主要用于控制餐后高血糖代表药物瑞格列奈、那格列奈等2、双胍类作用机理A提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用；B通过抑制糖原异生和糖原分解，降低过高的肝葡萄糖输出；C降低脂肪氧化率；D提高葡萄糖的运转能力E改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素的抵抗。3、葡萄糖苷酶抑制剂AGI作用机理抑制淀粉、糊精和双糖如蔗糖在小肠粘膜的吸收。代表药物阿卡波糖、伏格列波糖4、胰岛素增敏剂作用机理增加葡萄糖对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗。4第一章绪论代表药物罗格列酮、吡格列酮5、胰岛素适应症A1型糖尿病B有并发症者C围手术期D妊娠和分娩E口服降糖药不能控制的2型糖尿病F胰腺切除者。作者后语糖尿病的治疗，往往需要多种药物联合应用，合理搭配可有效提高治疗效果。对于单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人应尽早使用胰岛素。应用胰岛素时需监测血糖及时调整剂量。2、抗高血压治疗高血压可加速糖尿病肾病的进展和恶化，要求控制糖尿病人的血压水平比非糖尿病高血压病人低，舒张压小于75MMHG。还应限制钠的摄入，戒烟，限制饮酒，减轻体重和适当运动。降压药多主张首先选用血管紧张素转换酶抑制剂，常与钙离子拮抗剂合用，也可选用QL受体拮抗剂如哌唑嗪。根据病情可适当加用利尿剂。3、控制蛋白尿治疗有效控制尿巾蛋白的丢失可延缓病情的恶化速度。二透析治疗终末期糖尿病肾病病人只能接受透析治疗，主要有两种方式长期血透和不卧床持续腹膜透析。近朱绝大多数终末期糖尿病肾病病人采取腹膜透析，冈为它不增加心脏负荷及应激，能较好控制细胞外液容量和高血压。还可腹腔注射胰岛素，操作方便费用节省，但某些病人因长期腹透吸收大量葡萄糖而致肥胖和高血脂。关于透析时机的选择宜稍早于非糖尿病病人；三肾或肾胰联合移植只有极少的病人能得到这种治疗。因此对糖尿病肾病最根本的措施还是尽可能地控制糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。关于本病的防治，重在预防，预防之道在于防患未然，矫正所有危险因子，包括控制血糖及血压、戒烟等。在微量蛋白尿阶段前，严格血糖控制是可以防止肾病变的发生。四活血化瘀、清除生新应对糖尿病肾病尿病肾病乃糖尿病日久伤阴耗气，阴损及阳，气阴两虚，阴阳两虚，久病入络，痰浊、邪热、血瘀、气郁互相胶结，形成“微型症瘕”，使肾体受损，肾用失司所致。石家庄肾病医院推出了微化中药活血化瘀散结、修复生新的治则。临床糖尿病肾病阶段，由于肾元受伤，气化不行，浊毒内生，浊毒可更伤肾元，耗伤气血，阻滞气机升降出入，最终可表现为尿毒症“关格”5北京化工人学硕士学位论文危候。治疗则当重视化浊解毒，以保护肾功能为要务。微化中药渗透治疗糖尿病肾病的研究”结果显示中药对早期和临床糖尿病肾病有显著减少尿蛋白、保护。肾功能作用。可减轻糖尿病肾病肾脏病理，减轻肾小球细胞外基质增生，降低肾小球硬化率。123糖尿病眼病糖尿病可以损坏眼睛后面非常细小的血管。这种损害的医学名称是糖尿性视网膜病。这种病可以导致视力衰退，甚至失明。糖尿病可以引起各种各样的眼部疾病，如角膜溃疡、青光眼、玻璃体积血、视神经病病变，最常见的是视网膜病变，糖尿病视网膜病变的患病率，随糖尿病病程发展而有所不同。糖尿病患者视网膜病变的发生率为2136，对视力影响最大。在糖尿病并发眼病时，患者多了解糖尿病可以引起视网膜的病变。其实，随着糖尿病病程的延长，对眼睛的影响越来越明显，除了常说的糖尿病视网膜病变，还有以下几种眼疾1近视表现为没有近视的人发生近视或已近视的人眼睛度数不断发生变化。在更换眼镜的同时，应想到有无糖尿病的可能。2眼睑下垂突然出现一侧眼睑下垂上眼皮下垂，睁不开眼，老年患者起病较急，多为一侧发病，伴有血部疼痛，同时眼球运动受限，出现视物成双影，要及时找医生做出正确的诊治。3白内障经常表现为视力逐渐下降。4麻痹性斜视一般都是突然起病，表现为看东西成双影，眼球运动受限。外观上看眼球向外或向内偏斜。病人会感到头晕、走路不稳，严重者恶心、呕吐，应及时查找原因进行积极的治疗。中老年人和糖尿病患者一日发生这些情况，要及时去医院检查，以预防糖尿病眼病的发生。糖尿病眼病的护理及治疗一预防是防止糖尿病眼病的重要环节预防是防止糖尿病眼病的最主要的一环，由于糖尿病视网膜病变的早期可以没有症状或疼痛，在疾病进展之前视力可以没有变化。所以，从患糖尿病开始就要做全而的眼部检查，检查项目包括视力近距离、远距离、瞳孑L对光反射、扩瞳后查眼底、眼压测定、眼底照相、必要时做眼底荧光血管造影。至少每年检查一次眼底，以便及早发现病变和治疗。二控制血糖达到理想目标6第一章绪论积极有效地控制糖尿病，要使空腹和餐后血糖均接近正常水半，使糖化血红蛋白控制在7以下，是防治糖尿病视网膜病的基本措施，血糖控制的优劣，关系到视网膜病变的轻重。三做好患者的心理疏导因糖尿病为终身性疾病，如又发现合并眼病，会出现焦虑、恐惧心理，不利于治疗。要针对病人存在的不同心理问题，做好心理护理。四提倡健康的生活方式L、让患者知道吸烟可使血管痉挛，引起血液循环不良，饮酒可使血管扩张，更易引起眼底出血，用力大便更会加重出血。嘱病人戒烟、戒酒，通畅，防止便秘。多吃新鲜蔬菜、水果，保持大便2、日常生活中注意眼部保健及眼部清洁，平时可使用按摩的方法进行眼睛的保健。3、有糖尿病视网膜病变者，特别是眼底出血的病人，必须禁止过劳、长时间看电视、看书，也不宜做剧烈运动及潜水等活动。五激光治疗激光治疗是糖尿病视网膜病变的有效手段，治疗前需进行眼底荧光造影检查，应向患者解释检查的目的、注意事项以及配合事项。治疗后注意观察眼压、视力的情况，如有眼痛、视力下降应及时报告医生处理。六白内障手术L、术前做好各项常规检查，详细了解患者的视力变化，对疑有糖尿病视嘲膜病变的患者做眼电牛理检查，判断术后的视力恢复情况。对有视网膜功能障碍者术前应向患者讲明，让其有思想准备，防止对术后视力恢复不良而感到失望。2、术后平卧位，放松头部；避免过多活动头部，突然坐起低头、弯腰、提取重物；避免剧烈活动，咳嗽、打喷嚏、以防继发性出血。3、对于伴有心血管、肾、呼吸系统等疾病的患者，给予术中、术后心电监护，鼻导管吸氧，以此防止心眼反对而发生意外。4、观察术后眼底疼痛情况，轻度疼痛为手术反应，剧烈疼痛需注意有无感染、前房出血、高眼压或包扎不当。每天换药时着重观察眼睑是否红肿、结膜分泌物多少、创口对合情况、角膜有无混浊水肿、前房有无渗出、出血及眼内感染，眼压及瞳孔大小。5、必要时使用止痛剂，减少刺激，保持血糖稳定。6、防止术后感染及减轻炎性反应。7北京化工大学硕士学位论文7、保持眼部清洁。术后两周内不要让异物及不洁水进入手术眼，不去污染较严重，粉尘较多的场所。可以洗头和洗澡，之后轻轻地擦干眼部皮肤。8、避免低头弯腰使眼部充血、加压的动作，不做重体力劳动及剧烈避免及碰撞。124糖尿病冠心病糖尿病性心脏病是指糖尿病病人所并发的或伴发的心脏病，是在糖、脂肪等代谢紊乱的基础上所发生的心脏大血管、微血管及神经病变。糖尿病性心脏病所包括的范围较广，包括在糖尿病基础上并发或伴发的冠状动脉粥样硬化性心脏病，心脏微血管疾病及心脏自主神经病变。心血管并发症是弓I起糖尿病病人死亡的首要病因，流行病学显示糖尿病伴发冠心病较同年龄、同性别的非糖尿病人群高4倍左右，死亡率增高56倍。由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，导致机体内部的激素如胰岛素、性激素、儿茶酚胺、高血糖素等协调性失衡，过高的血糖、血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等都直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。如低胰岛素血症可通过减低脂质清除及降低血管壁溶酶体脂肪酶活性而加速动脉硬化的发生发展而高血糖的变化、脂肪代谢的紊乱等也弓I起血液流变学发生改变，造成血液粘稠度增高及血液高凝状态，微循环血流不畅，细胞获能减少、缺氧等，都可引起心脏微血管病变和心肌代谢紊乱，从而引起心脏冠状动脉粥样硬化而导致，TL,彤L缺血缺氧、心肌广泛性灶性坏死等损害，也引起了心脏自主神经纤维数量减少等病理改变，导致了冠心病、糖尿病性心肌病以及糖尿病伴发心脏自主神经病变等疾病的发生。糖尿病性，TL,脏病临床并不少见，特别是在糖尿病的基础上并发或伴发冠心病、自主神经病变者，在此不再详述。主要谈谈糖尿病性心肌病的诊断。糖尿病性心肌病是1972年RUBLE等在最先发现的，他们在对长期糖尿病患者进行尸检过程中，发现这些患者的心肌有弥漫性小灶性坏死和纤维化，无冠状动脉狭窄，TL,脏扩大，ECG有ST段下降等，从而提出一种新型的心脏病糖尿病性心肌病。本病的主要病理改变是心肌微血管的内皮细胞和内膜纤维增生，毛细血管基底膜增厚，血管腔变窄，使心肌发生广泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行变性和广泛的小灶性坏死，最后导致心功能减退、心脏扩人和各种心律失常。本病的诊断主要借助病史以及8第一章绪论有心脏扩大、心力衰竭等临床表现，实验室检查提示有心肌病存在并能排除其他原因的心肌病和心脏病者，即可作出此诊断。糖尿病心脏病的发生、发展与糖尿病的治疗情况息息相关，因此它们的防治原则也和糖尿病的其他并发症基本相似，首先应积极治疗糖尿病这一原发病，严格控制血糖，纠正糖代谢紊乱；其二，控制危险因素如对高血压、肥胖、高脂血症、高胰岛素血症等要进行预防和处理。至于对本病的治疗，一般都可按相应的疾病进行处理，即一方面处理糖尿病，一方面针对出现的心血管症状采用硝酸酯类、钙离子拮抗剂等进行治疗。本病若能采取中西医结合治疗的方法则效果较佳。糖尿病心脏病的几种症状体征1休息时心动过速。糖尿病早期可累及迷走神经，而交感神经处于相对兴奋状态，故心率常有增快倾向。凡在休息状态下心率超过90次MIN者应疑及自主神经功能紊乱。此种心率增快常较固定，不易受各种条件反射所影响，有时心率可达130次MIN，则更提示迷走神经损伤。2直立性低血压。当病人从卧位起立时如收缩期血压下降位性低血压、姿位性低血压。有时收缩期和舒张期血压均下降，尤以舒张压下降明显，甚至下降到O，常伴头晕、软弱、心悸、大汗、视力障碍、昏厥，甚至休克，尤其合并高血压而口服降压药者，或用利尿剂、血管扩张剂和三环类抗抑郁制剂者更易发生，也可见于注射胰岛素后，此时应注意与低血糖反应鉴别。形成体位性低血压的原因可能是多方血的，调节血压反射弧的任一环节损害均可导致低血压，但在多数患者，交感神经的损害是引起体位性低血压的主要原因。糖尿病性自主神经病变者易发生体位性低血压的原因可能是站立后有效循环血容量下降，不能发生反射性心率加快；外周血管不能反射性地收缩或收缩较差；儿茶酚胺与肾素血管紧张素醛固酮系统不能迅速起调节反应。其中主要是交感神经功能损害。此类表现见于较晚期心血管自主神经病变者，其主要发病机制为血压调节反射弧中传出神经损害所致，病人从卧位站立时，由于交感神经病变，使去甲肾上腺素的释放量减少，未能代偿性地引起周围血管收缩；由于肾上腺素的分泌量亦不足而使心搏出量减少，以致收缩压与舒张压均降低。3无痛性心肌梗死。由于糖尿病病人常存在自主神经病变，心脏痛觉传入神经功能减退，无痛性心肌梗死的发病率较高，可达24“42，病人仅有恶心、呕吐、充血性心力衰竭，或表现为心律不齐，心源性休克，有些仅出现疲乏无力、头晕等症状，无明显心前区疼痛，故易于漏诊与误诊，9北京化工大学硕士学位论文病死率亦高达2658。糖尿病病人发生急性心肌梗死者较非糖尿病病人为多，病情较重，预后较差，且易再次发生梗死，此时预后更差，易发生心搏骤停，必须提高警惕，平时糖尿病不严格控制者更易发病，有的病人因口服降血糖药物而发生室颤。4猝死。本病病人偶因各种应激如感染、手术、麻醉等均可导致猝死，临床上表现为严重的心律失常如室性颤动、扑动等或心源性休克，发病突然，病人仅感短暂胸闷、心悸，迅速发展至严重休克或昏迷状态，体检时血压明显下降，阵发性心动过速或心跳、心搏骤停，常于数小时内死亡。伴发感染时，则症状常被原发病所掩盖而贻误诊断和治疗。125糖尿病并发症的防治随着我国经济、科技水平的快速发展，人们一方面享受到了更高的生活品质，另一方面一些与生活方式密切相关的慢性病也“找上门来”，糖尿病就是其中之一。糖尿病是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢紊乱的代谢障碍性疾病。其特点是血糖过高、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦。目前中国糖尿病患者约3800万，预计2025年将会达到6000万。与此同时，心血管疾病、肾病、糖尿病足等又是糖尿病的常见并发症，严重威胁着糖尿病患者的生命安全。对糖尿病患者来说，最大的隐患就是来自各种并发症。那么，糖尿病患者怎样才能远离并发症，提高自己的生活质量呢糖尿病患者看起来是血糖高，实际上，血糖高的人群有不同程度的其他问题，如肥胖、高血压、血脂异常等，这些因素加在一起，就容易引发血管病变。心脑血管病是糖尿病的第一并发症。而且，糖尿病并发心血管疾病后的病情，比一般心血管病人要严重得多。复旦大学公共卫生学院的调查数据显示在糖尿病患者中间，并发心脑血管病的几率是26，外周神经疾病的几率是178，眼部疾病是148，肾脏病是106。其中，心脑血管并发症的危险系数最高。在2型糖尿病病人中，年龄人于40岁、吸烟、胆崮醇升高、有冠心病家族史的更是高危人群，尤其要注意合并心脑血管疾病。芬兰研究人员提出“糖尿病是冠心病的等危症”的说法。尽管糖尿病可能引发各种并发症，专家们指出，只要及时干预，完全可以起到预防并延迟并发症的效果，尤其要改变现代人“出门就打的，进门找电梯”的生活方式。专家强调，无论糖尿病，还是心血管并发症，基因遗传的影响只占10，90是后天不健康的生活方式造成的，比如吸烟、运动少、饮食不合理、精神紧张等。10第一章绪论糖尿病并发症有无或其严重程度对糖尿病患者的生命及预后起着决定性作用，因此每位糖尿病患者为能长寿，应采取有效的措施预防合并症的发生。糖尿病并发症有无或其严重程度对糖尿病患者的生命及预后起着决定性作用，因此每位糖尿病患者为能长寿，应采取有效的措施预防合并症的发生，这些措施是L、与医护人员配合，积极治疗糖尿病，使血糖长期控制在正常或接近正常水平。治疗糖尿病的方法有饮食疗法、运动疗法、药物口服降糖药、胰岛素1、自我监测、教育及心理疗法。具体治疗方案根据病情而定，但是患者与医生密切配合十分重要。最好固定一名医生，使其了解你的病情，便于指导。2、积极治疗血脂异常。长期坚持饮食疗法，少吃动物脂肪，限制富含胆固醇的食物如动物内脏、鱼子、蛋黄等。必要时使用调脂药物。3、适当的运动对降低血糖、血脂、有效的控制体重、预防糖尿病合并症有较好的作用，应长期坚持锻炼。运动方式应采取有氧运动，如快走、慢跑、骑自行车、游泳等，不要做短时间需要爆发力的运动，如赛跑、举重等。有严重心、肾等并发症者活动应根据具体情况而定。4、调整体重。肥胖足长寿之敌，足多种疾病的温床，肥胖与动脉硬化的发生、进展有密切关系，肥胖型糖尿病对胰岛素不敏感。因此调整体重，使之接近标准体重，对良好控制血糖、预防糖尿病血管病变有着十分重要的意义。5、伴有高血压时，加服降血压约，有效控制血压，应控制在13080毫米汞柱以下。6、不吸烟，不饮酒。7、建立正确、有规律的糖尿病饮食。8、定期进行眼底、心电图、肾脏及神经系统、足部检查，争取早期发现并发症，早期治疗。L型糖尿病患者自诊断后5年应开始进行每年一次的查体。2型糖尿病患者自确诊后应每年进行查体。13糖尿病分型DM分型为L型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病。13，JL型糖尿病北京化工人学硕士学位论文L型为常见于青少年，包括遗传因素、免疫因素、病毒感染因素和环境因素导致，其中遗传因素是1型糖尿病的发病基础，这种遗传因素表现于人第六对染色体的印A抗原异常上。L型糖尿病有家族性发病的特点一如果你父母患有糖尿病，那么与无此家族史的人相比，你更易患上此病免疫因素包括自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体GAD抗体、胰岛细胞抗体ICA抗体等。这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的13细胞，使之不能正常分泌胰岛素，因此此类糖尿病患者需外源性胰岛素才能正常生活，为胰岛素依赖性糖尿病；病毒如那些引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族，都可以在1型糖尿病中起作用；环境因素包括病毒感染、婴儿期牛奶喂养、预防接种疫苗、气候、地理、毒素以及应激等，它们均可促使L型糖尿病的发病。在这些环境中，对病毒致L型糖尿病的研究较多。有研究发现，对于初诊L型糖尿病的患者，不少病例的血清中都可以查到一些病毒的特异性IGM抗体，例如柯萨奇病毒，风疹病毒，巨细胞病毒，腮腺炎病毒等，而肠道病毒在1型糖尿病发病中起了更重要的作用。1322型糖尿病2型糖尿病常见于中年以后，在我国2型糖尿病患者达到98以上，主要以胰岛素抵抗合伴或者不合伴胰岛素分泌障碍，患者胰岛并没有完全丧失，胰岛分泌功能甚至强于正常人，患者手要表现为胰岛素功能不足。2型糖尿病发病机制尚未完全明确，主要包括遗传因素和后天生活习惯因素导致。2型糖尿病诊断标准为1有糖尿病症状。具备下列任何一项即可诊断为糖尿病A，空腹血糖芝78MMOLL；B，一日中任何时间血糖三111MMOLL；C空腹11MMOLL。血糖78MMOLL，但口服75葡萄糖耐量试验二小时血糖之L2无糖尿病症状。具备下列任何一项即可诊断为糖尿病A两次空腹血糖三78MMOLL；B第一次口服759葡萄糖耐量试验的1及2小时血糖均之111MMOLL，重复一次葡萄糖耐量试验二小时血糖芝111MMOLL或重复一次空腹血糖之78MMOLL。2型糖尿病患者治疗手段为多种，包括口服药物和胰岛素治疗。2型糖尿病患者可以通过口服药物刺激体内胰岛素的分泌，但到后期仍有部分病人需要像L型糖尿病那样进行胰岛素治疗。而发病前期通过胰岛素治疗可以大大减缓胰岛细胞的衰亡，使得后期患者胰岛细胞得到较好的修正，配合生活习惯干预，使得后期糖尿病患者的病况得到大大改观。总之，2型糖尿病治疗的短期目标是控制血糖第一章绪论长期目标是预防相关并发症的发生与发展。其基础治疗方案主要由运动和饮食构成，但是药物治疗和血糖监测往往也非常关键。133妊娠糖尿病妊娠糖尿病是糖尿病的一种特殊类型，主要指孕妇怀孕期间到妊娠中晚期，孕妇体内抗胰岛素样物质增加，如胎盘生乳素、雌激素、孕酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降，为维持正常糖代谢水平，胰岛素需求量必须相应增加。妊娠糖尿病分为显性糖尿病、潜在糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病前期，由于妊娠期高血糖可以导致加重糖尿病的影响，对胎儿和母体造成不良影响，可能引起胎儿先天性畸形、新生儿血糖过低及呼吸窘迫症候群、死胎、羊水过多、早产、孕妇泌尿道感染、头痛等，不但影响胎儿发育，也危害母亲健康，因此妊娠糖尿病必须得到重视。在妊娠期间避免所有口服药物，采用胰岛素治疗。134特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病发病原因主要包括13细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传性缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌病、药物或化学品所致糖尿病、感染、不常见的免疫介导糖尿病和其他等8大因素。其中P细胞功能遗传性缺陷为最常见原因，主要包括成年发病型糖尿病、线粒体基因突变糖尿病，特殊类型糖尿病发病率占整个糖尿病患者的1。14常见的降糖药物目前常用的DM治疗药物主要包括注射用药和U服用药，其中注射用药主要包括胰岛素及其类似物，以及最新上市的肠促胰素新药GLPL和DPP4；而口服用药主要包括胰岛素促泌剂、双胍类、洳糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及中药制剂。以下分别对这些药物进行概括。141胰岛素胰岛素是由人体胰腺JF常分泌的激素，主要功能为协助血糖分子进入细胞，为细胞提供能量来源的重要保证，同时可以降低血糖水平，达到体内水和电介质的平衡。由于糖尿病患者病理生理核心基础在于胰岛素作用不足，因此胰岛素治13I七京化工人学硕士学位论文疗成为糖尿病患者的主要治疗方案。从1923年礼来公司制造了世界上第一支动物胰岛素开始，胰岛素在糖尿病治疗领域里是不可或缺的，各国长久以来一直投入大量的精力和财力用于人胰岛素的研发和治疗。临床应用最多的人胰岛素主要包括常规速效胰岛素、中效胰岛素以及预混剂型，需要根据不同患者的情况进行个体化治疗。常规胰岛素起效快，作用时间短，在临床用于控制患者的餐后血糖；中效胰岛素作用时间长、峰值平稳，主要用于控制全天的基础血糖；预混胰岛素则兼顾常规胰岛素的起效快，以及中效胰岛素的作用时间长的特点，可以用于控制餐后和空腹血糖，全面降糖，是临床主要应用的剂型。胰岛素常见的不良反应包括低血糖、水肿、过敏、胰岛素抵抗等，其中低血糖的发生是胰岛素最常见的副作用，不合理应用胰岛素常会导致低血糖的发生，而不良厂商的胰岛素不纯以及个别患者的过敏体质也会导致患者严重的副作用发生，因此，胰岛素的使用必须有专业的医护人员的处方谨慎使用。142胰岛素类似物为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题，具有更佳作用时问和作用效果的胰岛素类似物应运而生。胰岛素类似物与人胰岛素的不同点在于胰岛素链的个别位点的氨基酸顺序不同，由于氨基酸的位点的不同，可导致胰岛素结构以及生物性质的不同。日前常见的胰岛素类似物包括超短效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物。超短效胰岛素类似物南于氨基酸差异导致胰岛素单体之问作用力较弱，胰岛素多聚体在血液巾的分解会更加迅速，从而起效更快，达峰更早，其餐时注射的特点口J以大大的提高了患者依从性，从而提高胰岛素对患者的治疗水平10L；而长效的胰岛素类似物则与血液中的细胞蛋白牢固结合，从而起作用时间长，峰值平稳，可以长期稳定的降低血糖基线。目前应用最多的超短效胰岛素类似物包括有赖脯胰岛素、门冬胰岛素，而长效胰岛素类似物为甘精胰岛素和地特胰岛素。胰岛素类似物是近年来新研发成功的，可以根据患者的治疗需求研发出不同的剂型，能够很好的满足大部分患者的需求。但是与胰岛素使用相同，不合理应用胰岛素类似物同样会导致患者的严重低血糖发生，因此应在医师指导下进行治疗。143肠促胰素14第一章绪论研究人员发现，无论口服葡萄糖还是静脉用葡萄糖，在血糖升高同样的情况下，口服葡萄糖促胰岛素的浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度，这中间的差值就是肠促胰素效应，而其中60的进餐后胰岛素是由肠促胰素作用造成的，在糖尿病患者体内肠促胰素分泌不足【LL】。其中GLP1是主要的肠促胰素，GLPL是由回肠和结肠的L细胞合成和释放的，它通过作用于全身多个部位达到降血糖效果，包括抑制胰岛A分泌胰高血糖素，促进胰岛D细胞分泌胰岛素，作用中枢神经抑制降低食欲，以及作用于胃肠道，延缓胃排空。GLP1在治疗血糖方面有很多优点，不仅血糖依赖性降糖和促进胰岛13细胞的增殖和新生【12L。然而值得一提的是，GLPI在人体内的容易被二肽摹肽酶4DDP4降解因此开发不易降解的GLP1类似物，以及DDP4抑制剂成为最新的热点。2005年全球上市的第一支GLP1类似物产品百泌达BYETTA，艾塞那肽注射液，由于其良好的降糖效果，而且单独使用几乎不发生低血糖，不良反应很少等特点，使百泌达已经成为糖尿病患者最理想新选择。144胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂分为磺脲类促泌剂和非磺脲类促泌剂，磺脲类促泌剂作用机理是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，减少_|升脏对胰岛素的清除，增加胰岛素的浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性、增加胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合，增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的合性，减少肝糖的产生等作用降低血糖水平。而非磺脲类胰岛素促泌剂同样通过作用于胰岛P细胞相关受体促进胰岛素分泌，达到降糖的作用。磺脲类药物作为主要的胰岛素促泌剂已经发展到第三代了，包括临床应用比较多的格列吡嗪、格列美脲、格列齐特等，目前临床使用非常广泛。然而UKPDS研究发现【13L，磺脲类药物对于糖尿病患者促进胰岛素分泌是不能持久治疗的，主要因为磺脲类药物刺激胰岛P细胞促进胰岛素的释放，胰岛P细胞功能进一步减退，随着糖尿病患者病程进行，药物将逐渐失效。而且磺脲类药物有明显的不良反应，包括肝肾功能损伤，胃肠道不适以及低血糖事件的发生，磺脲类药物必须在医师指导下服用。145双胍类上世纪50年代双胍问世以来，60年的时间里二甲双胍在糖尿病治疗领域里的作用越来越重要。双胍类降糖药为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药物，其作用机理为增强外周组织骨骼肌和脂肪组织糖的无氧酵解和糖的利15北京化工大学硕士学位论文用；抑制肠道葡萄糖吸收，有利于降低餐后高血糖；降低肝糖的异生和输出，有利于控制空腹血糖；改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，从而改善胰岛素抵抗；还可降低甘油三酯和胆固醇及抑制动脉平滑肌细胞和纤维母细胞增生和降低血小板聚集。二甲双胍作为双胍类的代表药物，目前在糖尿病防治指南中的地位重要，成为临床医生治疗的最为广泛的一线药物之一。但是UKPDS研究发现，与磺脲类药物相同的是，长时间使用二甲双胍类药物降糖效果会出现减退的现象【14】。尽管如此，二甲双胍类药物不良反应以增加肝肾功能损伤以外，主要以胃肠道不适为主。由于二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，不会促进胰岛素分泌，无低血糖发生的危险，因此二甲双胍也被部分患者用作减肥药物使用。146IF,糖苷酶抑1170O【糖苷酶抑制剂是一类含氮的拟糖类结构能抑制糖苷键形成的化合物，通过抑制小肠粘膜上皮细胞表面的糖苷键，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。此类降糖药的特点主要是降低餐后血糖而对降低空腹血糖无作用、安全和不增加胰岛素的分泌，月在禁食状态下服用该类药不会降低血糖，主要用于单用磺脲类或双胍类餐后血糖控制不理想的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高者，临床上常常与磺脲类、双胍类或胰岛素联合应用以较好地控制血糖。A糖苷酶抑制剂主要以阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖为代表。C糖苷酶抑制剂不良反应以胃肠道反应为主，包括腹胀、胃胀、上腹部灼痛、腹泻或便秘等。然而值得注意的是，由于其降低胃肠道吸收血糖，因此患者由于其他药物原因引起低血糖情况时不易纠正。147噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物作为近年来的降糖新药，问世之初曾被很多医护人员推崇。噻唑烷二酮类药物为PPAR受体激动剂，可激活组织细胞表面的PPAR受体，从而可以调控脂肪细胞的分化和脂代谢，可增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强内源性胰岛素的作用，从而达到降糖效果，作为胰岛素增敏剂。目前噻唑烷酮药物主要包括吡格列酮和罗格列酮，常与其他药物配合用药。值得一提的是，2007年7月在新英格兰医学杂志发表的一篇文章中，史蒂文研究发现罗格列酮具有大幅度增加患者心血管死亡的风险【15】，在随后的2008年2月20日纽约时报刊发了一篇同样关于罗格列酮心血管安全性的报道，16第一章绪论报道指出罗格列酮有增加心血管疾病的风险。此外噻唑烷二酮药物具有肝功能异常，体重增加，水肿和轻中度贫血等副作用，因此临床使用需要非常谨慎。化血红蛋白与能够明显降低糖尿病各种并发症发生率的关系【16】、【17】，治疗糖尿病患者应该兼顾空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白，全面达标，因此临床经常两种或者两种以上的药物联合治疗。目前虽然市场上各种降糖药物达上百种之多，然而能够安全、有效的降糖药物却很少，因此降糖药物需要谨慎使用。148中成药中药抗高血糖的作用弱而缓，降血糖的作用不如西药。目前中成药应用最多的为消渴丸，消渴丸是最早被研究的复方中西药类口服降血糖药物，消渴丸中的方药是以清代名医叶天士的“玉泉丸”与古方“消渴方”为基础方化裁I酊来，以生地、黄芪、淮山药、葛根、天花粉、五味子等为主药，具有滋肾润肺、益气生津和养阴清热等作用，主要针对糖尿病的内热伤阴的基本病机和临床常见证候；其中的西药成分为格列本脲优降糖，为第二代磺脲类降糖药，其降糖作用迅速、降糖作用强，具有较好的控制血糖的作用。临床上消渴丸主要用于中医辨证为气阴两虚型的2型糖尿病。优降糖有许多副作用，它会引起低血糖反应，。