药品包装材料和容器变更研究及案例分析汇编

药品包装材料和容器变更研究及案例分析2014616目录1一相关概念二药品包装材料和容器变更相关问题三包装变更原因汇总四重要法律法规五相关技术指导原则六最新药品及包材标准七包装材料选择和变更的原则八包装材料变更研究基本思路九包装变更研究的主要内容十变更分类和风险分析目录2十一变更包装材料和容器的补充申请需要提供的资料十二变更审评批准流程十三变更研究重点研究项目关注事项十四国家药品监督管理局药包材科研检测法定单位一相关概念1药包材的定义和作用2药包材注册分类3药包材生产的环境要求4药包材与药物相容性5药包材与药物适应性的关系6药包材材料的适应性7中国及ISO对玻璃分类及指标8卤化丁基橡胶塞的配方9非PVC多层拱挤膜10容器11药品包装容器的组合12药品包装与药品同等重要1药包材的定义和作用2药包材注册分类3药包材生产的环境要求4药包材与药物相容性5药包材与药物适应性的关系6药包材材料的适应性7中国及ISO对玻璃分类及指标化学组成高硼硅玻璃中硼硅玻璃低硼硅玻璃钠钙玻璃作用B2O3,G/G12，138，125，85增加强度和耐化学腐蚀性SIO2,G/G81757170NA2OK2O,G/G40456810121216降低熔点AL2O3,G/G235768035增加耐化学腐蚀性121颗粒耐水性1级1级1级2级线膨胀系数3234485662757690内表面耐水性HCL级HCL级HCL级HCB级HC2级/HC3级耐酸性1级1级1级12级耐碱性2级2级2级2级SE2O3含量,G/G1285澄清剂71药包材对药品质量的影响72选用玻璃包装容器的原则8卤化丁基橡胶塞的配方添加剂作用添加剂硫化剂酚醛树脂、硫磺硫化促进剂秋兰姆、ZDMC、ZDC活性剂硬脂酸、氧化锌补强剂煅烧高岭土、白炭黑、氧化锌、滑石粉软化剂聚乙烯、聚丁烯、石蜡油着色剂氧化铁红、二氧化钛、碳黑81丁基胶塞存在问题81丁基胶塞存在问题81丁基胶塞存在问题82解决丁基胶塞澄清度问题的对策9非PVC多层拱挤膜非PVC多层共挤膜输液袋从根本上克服了传统的玻璃输液容器的缺陷，具有膜的一切优点，但不含增塑剂，与输液相容性好，无药液渗漏；对热稳定，不影响透明度；对水蒸汽和气体透过性极低，可保持输液浓度稳定，保证产品的储存期；惰性好，不与任何药物产生化学反应，并且对大部分的药物吸收极低；柔韧性强，药液在大气压下，可通过封闭的输液管路输液，消除空气污染及气泡造成栓塞的危险；机械强度高，可抗低温，不易破裂，易于运输、储存。9非PVC多层拱挤膜10容器容器的使用性能透明水蒸气阻隔性能气体阻隔性能密封系统容器的使用药品剂型固体剂型、液体剂型药品剂量单剂量、多剂量使用时间长时间服用，偶尔使用使用人群老年人、儿童、成年人使用地域温度、湿度、大气压容器的化学性能萃取物材料中添加剂、单体残留物、分解/降解产物迁移物；添加剂、单体残留物、分解/降解产物、粘合剂、油墨11药品包装容器的组合（复合）硬片铝箔（复合膜）塑料瓶垫片盖玻璃瓶胶塞（垫片）铝盖（铝塑组合盖）输液瓶塑料组合盖输液袋接口组合盖输液瓶接口管输液（加药）塞12药品包装与药品同等重要为全面实施国家药品安全“十二五”规划，着力践行科学监管理念和科学检验精神，2012年9月25日26日,由中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所以下简称为中检院包材所主办，湖北省食品药品监督检验研究院承办的第三届全国药品包装检验工作研讨会在武汉召开。国家食品药品监督管理局以下简称为国家局、中国食品药品检定研究院、中国医药包装协会等部门领导以及来自全国药检所、药品包装检验机构的80余名代表参加了此次会议。会议首次提出药品包装与药品同等重要的概念。20140414赵宗祥在中国医药报【药包材监管与药品同等重要】药包材是药品不可分割的一部分，它伴随着药品生产、流通及使用的全过程。药包材质量的好坏直接影响药品的质量，直接关系公众用药安全和身体健康。不合格的药包材可能带有细菌、微生物、有害物质，这些细菌、微生物、有害物质都会影响药品的质量，进而危及公众用药安全。有的包材中的某些物质即使不会造成直接影响，但有可能被药品溶出吸收，从而造成药品的污染。另外，药品中的某些成分可能在包装存放过程中被包装材料吸附或与包装材料发生反应，也会影响药品质量。尤其是药物制剂和注射液，其本身就是依附包装而存在的，这些药品很容易受药包材质量的影响而产生质量变化或不良反应。因此，监管部门应树立药包材与药品监管同等重要的观念二药品包装材料和容器变更相关问题1变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括研发、生产、质量控制、安全性、有效性等方面的变化。2包材变更类型变更直接接触药品的包装材料；变更包装材料的容器大小、形状、厚度；变更包装系统的附属物，如干燥剂、药棉等。3补充申请管理问题31药品注册管理办法药品注册相关事项与药品包装材料的变更新药申请、仿制药申请、进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请按补充申请管理。32直接接触药品的包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器的自身的变更生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请按补充申请管理。二药品包装材料和容器变更相关问题4变更研究技术问题。是针对拟进行的变化所开展得研究工作，主要研究各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证，需要按照法律法规指导原则的相关要求进行。5变更风险变更可能会产生风险，风险大小与所掌握的信息成正比。风险评估是变更研究的必备内容。6变更研究的主体是生产企业。变更研究补充申请三包装变更原因汇总1在产品生命周期内，通过工艺积累、产品理解，企业自主提高产品质量进行变更；2因解决研发到生产转化中的问题进行变更（新药研发进程中，变更极其频繁剂型、规格、原辅料、工艺CDE动态跟进）；3根据国家要求进行变更EG药典升级、标准转正安瓿粉针改为西林瓶；天然胶塞改为丁基胶塞；三包装变更原因汇总4为解决产品储存（药液出现沉淀、可见异物、变色）进行变更（EG1偏酸偏碱药物在效期内发现玻璃被浸蚀后产生脱片、出现雾状颗粒、小白点、小白快，可见异物不合格）EG2一些PH值敏感药物，由于玻璃中的碱土金属、铝离子等的浸出导致药液PH值升高，药液变色，产生沉淀钠钙瓶改硼硅瓶或塑瓶）；EG3泡腾片加双铝包装，大输液软袋加高阻隔外包膜；EG4固体制剂包装玻瓶改塑瓶5为降低包装成本进行变更（EG五层膜改三层膜）。6为提高运输方便性（EG玻瓶改共挤膜输液袋）进行变更。7解决儿童用药安全问题解决儿童老人服药依从性问题。8因新技术利用、新设备更新、新版GMP实施等进行变更。四重要法律法规1中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）200102282药品包装用材料、容器管理办法（暂行）局令第21号）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会审议通过，自2000年10月1日起施行。3药品注册管理办法（局令第28号）200707104直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）（20040720）5关于加强药品组合包装管理的通知国食药监注200481号20043246【关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知】（食药监办注（2012）132号（2012年11月8日）1中华人民共和国药品管理法第六章药品包装的管理第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出单位，并附有质量合格的标志。第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签，必须印有规定的标志。2药品包装用材料、容器管理办法第三章注册管理第九条药包材须经药品监督管理部门注册并获得药包材注册证书后方可生产。未经注册的药包材不得生产、销售、经营和使用。药包材注册证书有效期为五年，期满前六个月按规定申请换发。第十条药包材注册证书不得伪造、变造、出租、出借。3药品注册管理办法补充申请是指新药申请、仿制药申请、进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。2007年10月1日施行的药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求将变更按照事项分为个三层级管理（一）CFDA审批的补充申请事项18项（二）省级食品药品监督管理部门批准报CFDA备案或报CFDA直接备案的进口药品补充申请事项11项（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项7项共计36项内容（一）CFDA审批的补充申请事项18项）1持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2使用药品商品名称。3增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5变更药品规格。6变更药品处方中已有药用要求的辅料。7改变影响药品质量的生产工艺。8修改药品注册标准。9替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11申请药品组合包装。12新药的技术转让。13修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15改变进口药品的产地。16改变进口药品的国外包装厂。17进口药品在中国国内分包装。18其他。（二）省级食品药品监督管理部门批准报CFDA备案或报CFDA直接备案的进口药品补充申请事项11项）19改变国内药品生产企业名称。20国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22改变国内生产药品的有效期。23改变进口药品制剂所用原料药的产地。24变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26补充完善进口药品说明书安全性内容。27按规定变更进口药品包装标签。28改变进口药品注册代理机构。29其他。（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项30根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32按规定变更国内生产药品包装标签。33变更国内生产药品的包装规格。34改变国内生产药品制剂的原料药产地。35变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36其他。4直接接触药品的包装材料和容器管理办法1第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。生产申请是指在中国境内生产药包材的注册申请。申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。进口申请是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。补充申请是指生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。4直接接触药品的包装材料和容器管理办法附件五药包材补充申请资料要求10项712）一、药包材补充申请分类（一）报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项（7项）1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。2、变更药包材生产企业地址。3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。4、变更药包材配方中原料产地。5、变更药包材配方中的添加剂。6、变更药包材生产工艺。7、变更药包材注册标准。（二）直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项1项）8、变更进口药包材注册代理机构。（三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项2项）9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地。5关于加强药品组合包装管理的通知一、药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药物制剂组成的包装二、属于下列情形的不得申请药品组合包装（一）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；（二）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；（三）给药途径不一致的药品；（四）其他不符合有关规定的。三、申请药品组合包装的，药品生产企业应当按照已在国外上市但未在国内上市销售的复方制剂的资料要求申报，提出药品补充申请，我局按照相应规定进行审批。四、申请药品组合包装还应当符合以下要求（一）申请药品组合包装的生产企业必须取得药品生产质量管理规范认证证书，组合包装的各制剂应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号。（二）药品组合包装中的说明书、包装标签应当根据临床前和临床试验结果制定，而不是各制剂说明书的简单叠加，并要符合药品说明书和包装标签管理有关规定。（三）药品组合包装的名称表述为“X/Y/Z组合包装”。其中XYZ分别代表各制剂的通用名称。（四）直接接触药品组合包装的包装材料必须适用于各制剂。（五）药品组合包装标注的有效期应为各制剂中最短的有效期。（六）药品组合包装的储存条件必须适用于各制剂。五、符合上述要求的，我局以药品补充批件的形式，决定是否批准药品组合包装。药品组合包装不核发批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。6关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。对生物制品、偏酸偏碱及对PH敏感的注射剂，应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。目前与本通知相关品种90个。五相关技术指导原则1（一）国内药品研究技术指导原则1已有国家标准化学药品研究技术指导原则200608292已上市中药变更研究的技术指导原则（一）201111163已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）200805154化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（网站征求意见稿）20131125征求意见5化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）201302066中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求20100510中药五相关技术指导原则27关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知200503188关于征求药包材生产申请资料审评技术指导原则等意见的函201205169CFDA关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）的通知2012090710关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知20080603五相关技术指导原则311多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）20100510化药12化学药品注射剂基本技术要求（试行）13化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准20100510化药14多组分生化药技术标准20100510化药15化学药品技术标准20100510化药16中药、天然药物注射剂基本技术要求20100510中药17药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002YBB60472012）五相关技术指导原则418日本药典JP关于包装的化学测试701输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性状、泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、急性全身毒性、热源实验、溶血实验19FDAQ8药品研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求提供191应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明192直接接触药品包装材料的选择依据193药物与包装容器或标签相互作用应考虑194选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性195必要时对次包装系统进行说明。五相关技术指导原则5（二）国外药品研究技术指导原则1制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求2原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）3工艺验证的一般原则和方法4无菌工艺验证资料的申报要求5无菌制剂生产质量管理规范6终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求81999年，美国FDA工业指导原则人用药和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装的化学测试（660）玻璃9欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包装的指导原则）以及欧洲药典321要用玻璃容器10普通制剂扩大规模或上市后变更指导原则四相关技术指导原则6三）包装材料关于发布药包材生产申请技术审评资料申报要求等六个申报要求的通知2014年04月30日发布【中检包材函201463号】根据国家总局药化司159号文的要求，将六个技术审评指导原则名称修订为1药包材生产申请技术审评资料申报要求2药包材再注册申请技术审评资料申报要求3药包材补充申请技术审评资料申报要求4药用玻璃包装材料和容器技术审评资料申报要求5药包材生产现场考核技术要求6口服固体药用塑料包装材料和容器技术审评资料申报要求3药包材补充申请技术审评资料申报要求（试行）中检包材函201463号，2014年04月30日发布序号报送资料名称技术审评要求1药包材批准证明文件复印件。1有效期内。2补充申请人与药包材批准证明文件持有人相同。3加盖鲜章。2省级（食品）药品监督管理局对变更后的生产现场进行考核验收的报告。1考核地址应为实际地址。2药包材生产现场考核表和药包材生产现场考核评分明细表均应加盖省局公章。3国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的三批申报品种变更后的质量检验报告书原件。1批次连续。2原件。3有效期1年（从受理之日起）。4国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的变更后的生产场地洁净室（区）洁净度检验报告书原件。1洁净度检测报告11全检；12最新标准；13附洁净生产区平面图；14原件；15有效期1年（从受理之日起）。2提供微生物/无菌检测室的洁净度检测报告21原件；22有效期1年（从受理之日起）5变更后的原料来源证明、执行的质量标准及其出厂质量检验报告书。1说明原辅料名称、标准、来源；2变更配件来源21塑料包材需提供迁移吸附试验资料、密封性验证资料、安全性评价资料22如结构改变需按新品申报。3不受理多层共挤袋、药用胶塞来源变更。3药包材补充申请技术审评资料申报要求（试行）中检包材函201463号，2014年04月30日发布序号申报资料名称技术审评要求6变更后的辅料来源证明、执行的质量标准及其安全用量的依据。61同562配方以百分比计；63应提供安全用量依据7变更前后生产工艺对比研究资料。1对比前后工艺优劣；2对两个工艺进行质量和安全评价8变更注册标准的说明及变更前后的注册标准。1对两个标准对比；2提出变更依据；原注册标准为正式颁布的国家标准，当国家颁布更新该产品的国家标准时，新的国家标准自动取代原标准，无需对变更标准进行补充申请。9三批申报品种变更后的生产企业质量自检报告书原件。1全面。2连续批次。3委托检验协议报告须是原件，单位具备检测资质。10采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料（包含试验用药品的质量标准）。1相容性稳定性资料方案结果结论。2以表格和报告两种形式提交。3检测结果变化绝对值5以内。11变更后的生产厂区及洁净室（区）平面图。1应与申报产品的洁净度级别适应；2平面图应包括区域名称、洁净级别识别信息，包括人流、物流、走向、并标明送、回、排风口12变更前后申请人合法登记证明文件复印件。1营业执照符合相关规定。2有效期内；3、加盖鲜章六最新药品及包材标准（一）药品标准（二）包装材料标准（一）药品标准1欧洲药典EP80版2英国药典BP20133印度药典IP20104美国药典USP35NF305日本药典JP16版第一增补英文版日本药典第16版日本药局方JPXVI6中国药典2010年版（中国药典2015年版征求意见稿）7药品注册标准（转正标准）（二）包装材料标准（二）包装材料标准中检院包装材料与药用辅料检定所关于现行YBB药用玻璃标准中有关线热膨胀系数和三氧化二硼含量项目的修订意见2013年06月17日发布2013年3月11日，国家食品药品监督管理总局注册司发布了关于征求国家药包材标准汇编（草案）意见的函（食药监注函201334号），在网站上公布了129个YBB国家药包材标准（草案）。1、凡是YBB药用玻璃标准中以线热膨胀系数和三氧化二硼的含量两个项目作为鉴别项目的标准，其鉴别项目由原来的线热膨胀系数和三氧化二硼的含量两项修订为线热膨胀系数一项，三氧化二硼的含量由原鉴别项目修订为检查项。2、中性硼硅玻璃的线热膨胀系数限度指标由原来的45106K1修改为3561106K1；凡包含三氧化二硼的含量标准，将该项修订为检查项后只设下限指标。修订后不同材质玻璃的线热膨胀系数及三氧化二硼的含量指标要求见下表。七包装材料选择和变更的原则1包装材料本身是安全的并对药品质量和稳定性能起到有益保护作用尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、污染物、微生物等），活该作用至少不能降低。2包装材料和药品有良好的相容性不能引发引入安全性的浸出物、或其浸出物水平不符合安全性要求（包特别关注装材料中的添加物及降解物迁移到药品种的安全性）；也不能造成质量、有效性降低及包装材料的损坏七包装材料选择和变更的原则3变更的包材未降低无菌药品本身能达到的无菌保障水平应根据药品处方，选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料。4变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器有效期内的注册证；同时应符合安全性要求5应遵守临床用药的基本原则。6质量标准应与现行研究水平和技术要求相适应。八变更研究基本思路1立题合理性分析首先对变更目的进行分析，解决立题合理性问题（为什么要变更），进而明确拟解决问题和和解决问题的方法和途径；包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性处方工艺是否达到目前技术要求质量标准是否符合目前技术要求2变更事项合理性分析根据变更内容及理由，通过风险分析，评估变更对药品关键质量属性（有效性安全性）产生的影响3试验项目设计根据质量源于设计（QBD理念，针对变更可能引入的风险设计试验方案，明确实验项目研究（内容标准），并保证验证项目全面。4包材安全评价认真分析变更材料本身的安全性是否符合要求，并通过试验证明包装是安全的并对药品要保护作用。列出包装材料和容器、配件的名称、来源、药包材注册证号、质量标准等信息,信息提供是否全面变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中是否已有使用5试验研究根据当前最新技术要求（标准指导原则），完善质量控制体系，选择合理的参比品，利用中试规模样品开展验证研究证明变更包装/容器是合理的或可接受的变更前包装材料和容器变更后包装材料和容器主要变化明确“变更”还是“增加”,审评时还要关注是否有关联变更并说明变更理由八变更研究基本思路5结果分析对验证结果进行分析，评价验证结果是否支持验证目的证明变更是否可控变更是否对药品关键质量属性造成影响51对CQA没有影响变更可接受；52对CQA有影响正面影响、不产生负面影响变更可接受；负面影响进一步进行深入研究。方向补充申请注册管理与科学分类变更分类衔接。6申报资料撰写根据CDE和中检院资料模版要求，将变更研究的过程和结果在申报资料中完整体现。CQACUSTOMERQUALITYASSURANCE九包装变更研究的主要内容11变更评价根据制剂特点、包材特性、给药途径及包装变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保障水平、安全性、有效性产生的影响及影响程度；2安全性试验（包括材料的生物安全性和材料中各添加成分的安全性）对变更的包装材料配方中的成分进行毒性评价，必要时参照USP87USP88EP进行生物反应性试验,确定最低限量和测定方法。3稳定性试验按照化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿20130206征求意见开展稳定性研究，证明包装对药品的保护作用，并对产品质量不产生影响。4依据新版GMP规范开展密封性和完整性试验（微生物浸入试验）。5对终端灭菌的无菌制剂进行灭菌工艺研究，证明包装材料与产品本身能达到的无菌保障水平相适应即使用过度杀灭法F012或残存概率法8F012,产品和包装均可耐受无菌保障水平的灭菌工艺条件。九包装变更研究的主要内容26相容性研究按照【化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则】【化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则，进行药品与包装材料/容器的相容性研究,证明包装与药品相容性良好包装材料对活性成分或功能性辅料不会影响产品的质量和有效性包装材料中成分的溶出不会导致活性成分降解，药液出现沉淀，可见异物，变色或影响产品的PH值；有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求九包装变更研究的主要内容3相容性是药品包装必须具备的特性之一。相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生变化，或者产生安全性风险的过程。相容性研究包括两个方面药品对包材的影响材料性能破坏）包材对药品的影响（稳定性、安全性）九包装变更研究的主要内容4包装对药品的影响提取试验针对包装组件材料，获得可提取物信息（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺）迁移试验针对包装容器，获得浸出物信息（检测从包材中迁移到药物中浸出物的种类及水平）吸附试验针对包装材料，测量活性成分或功能性辅料浸入到包材中的量。安全性评估评估可提取物的安全性，评估有效期内药物中浸出物水平的安全性。九包装变更研究的主要内容5药物对包材的影响药品腐蚀包装材料造成包材性能破坏（偏酸、偏碱药物对包材的影响）通常除药物对包材产生影响并导致其性能破坏需要更换包材的情况外，相容性研究主要针包装对药物的影响进行。包材相容性研究可以与稳定性试验一同设计（工艺验证、过滤器验证、稳定性研究、无菌验证、相容性研究最好同步进行）十变更分类和风险分析1变更类别变更说明风险分析I类变更微小变更，对产品质量基本不产生影响，所需研究较为简单。低II类变更中度变更，涉及非无菌制剂的变更，并且无相互作用担心,需要通过相应的研究工作（一般是药学研究）证明变更对产品质量不产生影响。中III类变更较大变更，涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及有相互作用担心等的变更等,单凭药学研究可能无法证明，需要通过系列研究工作证明变更对产品质量没有产生负面影响。注射剂包材变更涉及生产线的变更，如由玻璃包装变更为塑料包材，且使用吹灌封一体的生产技术，应进行生产现场动态检查。高变更类别变更说明风险分析I类变更药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量变更，如片剂、胶囊剂、贴剂等固体制剂包装规格变更，注射剂等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量变更。此类变更不需要进行研究验证工作II类变更（1）非无菌制剂（固体制剂、半固体制剂）规格变化，且变更规格为国内已有规格并符合用法用量要求。如主药与辅料成比例变化，辅料组成及制备工艺一致，或虽主药辅料组成不成比例，但主药变更在5以内，且辅料组成与工艺一致。（2）主药与辅料不成比例变化，但辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在辅料变更II类允许范围内，制备工艺一致。注射剂、液体制剂、粉针剂的规格变化，且规格变化为国内已上市规格并且符合用法用料要求。此类变更包材与药品间无相互作用担心不改变原包装系统特性，不降低产品的质量和稳定性III类变更缓释制剂、脂质体、气雾剂、透皮贴剂规格变更，或者普通制剂中辅料辅料变更比例超出II类允许范围，或辅料种类发生变化。注射剂处方工艺包装变更，大多数此类变更。此类变更药物预包装发生相互作用的可能性较大，固体制剂需生物等效性研究，注射剂需开展包材行溶性研究十变更分类和风险分析2十变更分类和风险分析3变更类别序号变更事项实例I类变更1变更非无菌包装容器或包装材料的生产商或供应商药品包装规格变更，只涉及药品包装中单剂量药品装量变更2变更非无菌制剂包装材料的大小或形状II类变更1变更非无菌制剂（片剂、胶囊、软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂）直接接触药物的包装材料及容器非无菌制剂的相关变更，包材与药品间无相互作用担心不改变原包装系统特性，不降低产品的质量和稳定性2变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状3变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物十变更分类和风险分析4变更类别序号变更事项说明III类变更1除II类变更中提到的直接接触药品大包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包转换，大输液由玻瓶改为塑瓶或软袋包装无菌制剂、定量给药装置的变更以及包材与药品间有相互作用担心的变更2对无菌制剂，任何可能影响产品无菌性能及其他质控指标的变更（玻璃安瓿瓶改为带有丁基胶塞的玻璃瓶；从其他系统变为预填充系统；单剂量包装改为多剂量包装；包装容器大小和形状的改变）3去除具有遮光、防潮作用的功能性外包装4包装系统中带有给药装置或给药系统中可能影响到产品给药剂量的准确性的装置部分发生变化，如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5变更包装材料中已上市的同剂型、同给药途径中未曾使用过的新批准的包装材料以及软膏剂已批准的聚合物材料但在眼用软膏剂中未曾使用的材料十一变更包装材料和容器的补充申请需要提供的资料（一）I类变更申报资料要求【此类变更微小，对产品质量基本不产生影响，无需进行研究验证工作】。（二）II类变更申报资料要求【中度变更，需要通过相应的研究工作（一般是药学研究）证明变更对产品质量不产生影响】。（三）III类变更申报资料要求【较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品质量没有产生负面影响】。（一）I类变更此类变更微小，对产品质量基本不产生影响，无需进行研究验证工作）变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商11变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状11前提条件1包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更后情况（一）II类变更1变更非无菌制剂（片剂、胶囊、软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂）直接接触药物的包装材料及容器变更情况前提条件研究验证工作变更直接接触药品的包装材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4,5前提条件1属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液，混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。2变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。3变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。4产品的稳定性不得下降。5如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性。研究验证工作1说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。2变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力3采用新包装13批样品进行36个月加速及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较4对新包装产品进行检验。5对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。（一）II类变更2变更情况前提条件研究验证工作变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状1,2,3,41,2,3,4前提条件1包装材料一致2产品稳定性不得降低3如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。4变更后药品包装数量未发生变化研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。2采用新包装13批样品进行36个月加速及长期留样稳定性研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。3对新包装产品进行检验。4对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。（二）II类变更3变更情况前提条件研究验证工作固体制剂包装瓶中加入干燥剂11,2固体制剂包装容器中增加/去除惰性填充物21,3前提条件1原药品包装系统产品稳定性不存在问题2产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更情况2说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂3证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化（三）III类变更此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作说明变更原因并详细描述变更的具体情况列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据对新包装三批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较（相容性研究同步进行）对新包装产品进行检验对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致对说明书包装标签中的相关内容进行修改十二变更审评批准流程任务管理单独序列，分类审评技术标准与当前技术要求保持一致流程药品企业省级药监局受理审评中心（注册处）现场核查（动态/静态）省药检所标准复核，样品检验CDE审评CFDA注册处发批件包材企业省级药监局受理审评中心（注册处）现场核查（动态/静态）省药包材所标准复核，样品检验中国食品药品检定研究院审评CFDA综合司发批件。十二变更研究重点研究项目关注事项（一）稳定性研究（二）相容性研究（三）安全性评价四）关注关联变更（一）稳定性研究留样终点有否进行无菌或微生物检查稳定性指导原则（2005）性指导原则（征求意见稿）（2013）影响因素试验高温试验60/40,10天，0,5,10天取样分析强制条件试验原料药通过高温、高湿、光照、酸、碱、氧化试验，了解原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，同时进一步验证所用分析方法的可行性及为选择合适的包装材料提供参考。高温试验一般高于加速试验温度10以上（如50、60等），高湿试验通常采用相对湿度75或更高（如925RH等），光照试验的总照度不低于12106LUXHR、近紫外能量不低于200WHR/M2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽PH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则可加试适宜批次样品进行相应条件的强制试验。制剂光稳定性试验高湿试验25/90RH5RH或25/75RH5RH，10天，0,5,10天取样分析光照试验4500LUX500LUX,10天，0,5,10天取样分析加速试验402/75RH5RH或302/65RH5RH，6个月，0,1,2,3,6取样402/RH755402/RH755或中间条件302/RH655中间条件试验无要求6个月出现不合格情况的，改按中间条件进行加速试验；乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂，直接采用中间条件；需在冷处保存的药品，252/RH6010；半通透性容器包装的液体制剂，402/RH255长期试验252/60RH10RH或252/40RH10RH,3年，第一年，3个月1次，第二年，6个月1次，以后每年一次。252/60RH5RH或302/65RH5RH需在冷处保存的药品，按62条件考察；半通透性容器包装的液体制剂，252/RH405或302/RH355变更封口系统（胶塞、容器接口等）的，是否采取倒置等合适的放置条件进行考察（二）相容性研究（二）相容性研究（二）相容性研究（二）相容性研究1固体制剂或药物，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相容性研究。2给药途径风险高的制剂液体制剂，尤其是含有机溶剂的制剂，必需进行相容性研究。3下面情况下必须进行相溶性研究药物的包装、来源改变或变更时；药品包装的处方、工艺、生产原料发生变更时；药物的包装、生产工艺、生产条件变化时；有效期内药物质量发生变化时；药物的用途增加或改变时；药品包装材料和药品一起审评时；SFDA提出要求时；使用过程中发现包材对特定药物有不良影响时。（三）安全性评价1药物生殖毒性研究技术指导原则20120323颁布2药物重复给药毒性研究技术指导原则20130508征求意见3药物非临床药代动力学研究指导原则20130508征求意见4药物毒代动力学研究技术指导原则20130508征求意见5药物单次给药毒性指导原则20130508征求意见6药物刺激性过敏性溶血性指导原则20130508征求意见7药物致癌试验必要性的技术指导原则20100422颁布十三变更研究存在问题分析11变更的理由不合理（未考虑产品自身的特点）EG因更换生产设备，所有该剂型药品均需变更包装，原玻瓶包装输液改为聚丙烯塑瓶包装该品种原灭菌条件121/30MIN，F012（过度杀灭）,变更后灭菌条件115/40MIN，F012（残存概率法）。2对变更的风险评估不足，相应的研究设计不全面（EG1玻瓶变更胶塞，玻瓶变软袋，未进行包材与药品相容性研究EG2相容性研究项目不全面软袋包装相容性研究缺乏接口组合盖研究，或缺乏外层油墨或粘结剂不会迁入药品研究及密封性试验）。3研究结果不能反映变更的合理性。4未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据。十三变更研究存在问题分析25变更前后样品没有进行稳定性对比研究（杂质谱溶出曲线）6稳定性考察项目不全（EG研究缺乏低温条件下的失水率不得大于5）对半透性容器包装（塑瓶供挤膜软袋）除对常规项目进行考察外，还应对该制剂中在低湿条件下所含水分的可能损失进行研究和评价。CHP2010及相关指导原则长期试验252/40RH5RH或302/35RH5RH加速试验402/25RH7增加的考察项目没有提供方法学研究资料、溶出度、检测方法的选择、方法学研究、专属项或选择项、检测限、定量限、含量测定方法的认可标准、对变更后的包材组成不清晰。8研究用仪器未经过校验或校验过期。十三变更研究存在问题分析39验证工作不符合最新指导原则要求。10样品不是中试规模样品。11包材选择不合理玻瓶改塑瓶后不能满足终端灭菌条件。12规格变更不符合CFDA关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注字200491号相关要求）大输液一般认可50ML/100ML/250ML/500ML小水针一般认可1ML/2ML/5ML/10ML/20ML十三变更研究存在问题分析413规格变更不符合临床用药原则和临床用药需要131规格变更应在说明书用法用量范围内。132规格变更不得改变原批准的用法用量和适应人群。133下列变更要按